2023CSCO BC指南更新，王坤教授解读中国新辅助治疗新理念

撰文 | Sonia

2023全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌年会（CSCO BC）于4月7日-8日在北京隆重召开。会上，CSCO理事/CSCO乳腺癌专委会常委、广东省人民医院肿瘤医院副院长王坤教授分享了“2023 CSCO BC指南——早期乳腺癌新辅助治疗”的内容。

新辅助治疗作为当下肿瘤“热搜榜”上的常驻嘉宾，在乳腺癌领域同样得到高度重视。CSCO指南紧随前沿研究进行年度更新，为乳腺癌治疗指明最新方向。“医学界”特邀王坤教授对“早期乳腺癌新辅助治疗”这一专题进行深入解读，对今年CSCO指南更新内容进行重点探讨。

聚焦乳腺癌新辅助治疗进展，优化治疗理念

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治疗新理念：将新辅助治疗于贯穿乳腺癌治疗中

乳腺癌新辅助治疗的目标在于将不可手术变为可手术，将不可保乳变为可保乳。王坤教授指出，乳腺癌新辅助治疗进展首先体现在治疗理念的进步。随着乳腺癌新辅助治疗研究的持续推进，治疗选择不断增加，带来的结果是治疗理念的更新，新辅助治疗适应症的深度和广度不断拓展。

近年来，有越来越多研究者主张将肿块>2cm或淋巴结转移的HER2+和三阴性乳腺癌患者纳入新辅助治疗适应症范畴。接受新辅助治疗后手术的患者，可以根据最终病理结果决定下一步治疗策略。即使没有达到病理完全缓解（pCR），后续给予强化治疗，也可以进一步提高患者生存。

“这类新辅助治疗不光以手术为目的，同时可以提高患者生存时间和生存质量。将其贯穿到整个乳腺癌治疗领域中，这是新辅助治疗适应症和理念上的进步。”王坤教授指出。

02

HER2+乳腺癌：提早靶向治疗时间

既往国内外学者关于“HER2+乳腺癌患者给予4EC（蒽环类+环磷酰胺）-4THP（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）还是6TCHP（紫杉类+环磷酰胺+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）”存在广泛争议。目前，国内外研究者和医生都更倾向于“6TCHP”方法进行新辅助治疗。

王坤教授提到：“这种方法的优势是：第一，可提高pCR；第二，可提高远期生存。治疗理念的更新在于将靶向治疗更提前、更优先，可以达到更好的治疗效果。”

03

三阴性乳腺癌：含铂方案和免疫治疗成为新辅助治疗策略

针对三阴性乳腺癌患者，常规新辅助治疗方案是4EC-4T。王坤教授团队牵头进行的NeoCART 研究探索了不含蒽环类药物的TC（多西他赛+卡铂）方案在新辅助治疗中的疗效，结果表明，TC方案优于传统4EC-4T方案，TC方案也被2021年NCCN指南收录，成为三阴性乳腺癌新辅助治疗的新策略。

TIPS：NeoCART研究^[1]

NeoCART研究是一项多中心、随机、对照、开放标签的II期试验，旨在评估多西他赛联合卡铂治疗初治II-III期三阴性乳腺癌的疗效和安全性。纳入研究的患者按1：1进行4EC-4T方案（EC-D组）或TC方案（DCb组）治疗。结果显示：DCb组的27名患者（61.4%）和EC-D组的17名患者实现了pCR（38.6%；HR=2.52，95%CI：2.4-43.1；P=0.004），达到非劣效性，DCb方案被证实优于EC-D方案。在37个月的中位随访期结束时，两组的总生存期（OS）和无事件生存率（EFS）相当。

近年来新辅助化疗联合免疫治疗的相关研究也上升到新的高度。基于KEYNOTE-522研究的良好结果，帕博利珠单抗于2021年被美国FDA批准早期高危三阴性乳腺癌的适应症，中国食品药品管理局也于2022年11月1日批准了帕博利珠单抗在早期高危三阴性乳腺癌患者新辅助治疗的应用，这是第一个被批准的早期三阴性乳腺癌免疫治疗药物。

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激素受体阳性（HR+）乳腺癌：新辅助内分泌治疗成为新策略

针对不耐受化疗或多发合并症的HR+乳腺癌患者，主张给予新辅助内分泌治疗。除传统的芳香化酶抑制剂外，还强调芳香化酶抑制剂联合新药——CDK4/6抑制剂增强新辅助治疗疗效。

CSCO乳腺癌指南更新：增强治疗方案个性化

01

HER2+乳腺癌：中国特色吡咯替尼+TH（多西他赛+曲妥珠单抗）方案成为新选择，被纳入到II级推荐

吡咯替尼+TH新辅助治疗的推荐是基于多中心Ⅲ期PHEDRA研究结果^[2]。研究共入组355例受试者，按照1：1随机入组，分别接受吡咯替尼联合TH（试验组）和 安慰剂联合TH（对照组）。结果显示，独立评审委员会进行的病理学评估中：试验组的总体病理完全缓解（tpCR）率为41%，对照组为22%，优效性检验结果（p＜0.0001）显示两组间的差异有统计学意义。试验组的乳腺病理完全缓解(bpCR)为43.8%，对照组为23.7%；客观缓解率（ORR）方面，试验组达到91.6%，而对照组为81.9%。

不过，王坤教授强调，目前HER2+新辅助治疗的优选方案仍为TCHP方案。王坤教授也对吡咯替尼的临床实践提出了自己的宝贵建议：“基于用药安全性考量，在应用吡咯替尼+TH时，可同时给予盐酸洛哌丁胺预防腹泻。第二，建议对HER2+的患者进一步亚型分析，找到更适合吡咯替尼方案的患者，进行精准治疗，这也是未来的发展方向。”

02

三阴性乳腺癌：帕博利珠单抗成为明星药物

既往指南已推荐在传统化疗基础上联合PD-1单抗作为三阴性乳腺癌的新辅助治疗，但众多PD-1单抗的药物选择给临床实践和疗效评价带来了一定的困扰。而在今年的CSCO BC指南中也进行了具体化，即单独强调推荐帕博利珠单抗。

王坤教授指出，新辅助免疫治疗药物需满足以下两点：一，近期pCR获得显著性提高；二，远期生存获得显著性提高。

而KEYNOTE-522研究的结果显示帕博利珠单抗很好地满足这两个条件。KEYNOTE-522研究达到了双终点：一，pCR从51.2%提高到64.8%；第二，3年EFS从76.8%提高到84.5%。帕博利珠单抗也因此成为国内唯一获批的在早期高危三阴性、PD-L1阳性乳腺癌的免疫治疗药物。

TIPS：KEYNOTE-522研究^[3-4]

KEYNOTE-522是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在探索帕博利珠单抗在早期三阴性乳腺癌中疗效及安全性。2020年，早期研究结果在The New England journal of medicine上发表。

研究者将初治的II/III期三阴性乳腺癌患者按2：1随机分为两组，接受四个周期帕博利珠单抗+紫杉醇+卡铂（帕博利珠单抗组）或安慰剂+紫杉醇+卡铂（安慰剂组）的治疗。帕博利珠单抗组pCR的患者比例为64.8%（95%CI：59.9-69.5），安慰剂组为51.2%（95%CI：44.1-58.3），估计治疗差异为13.6%（95%CI：5.4-21.8；P<0.001）。同时帕博利珠单抗组和安慰剂组的3级及以上TRAE发生率分别为78.0%和73.0%。

2022年，该项研究的第四次中期分析结果公布，文章再登NEJM。研究结果显示帕博利珠单抗组EFS率显著高于安慰剂组（84.5%vs76.8%），而3级及以上TRAE发生率在帕博利珠单抗组为77.1%，安慰剂组为73.3%。

以上研究结果提示，帕博利珠单抗治疗早期三阴性乳腺癌患者，可明显提高生存获益。

03

HR+乳腺癌：多种CDK4/6抑制剂国内获批上市

针对部分化疗不耐受或不敏感的早期HR+乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂的新辅助内分泌治疗是理想的替代策略，因其相同的临床获益且更轻的毒副作用，可患者带来了更好的治疗效果。近年来多款CDK4/6抑制剂在国内上市，为医生和患者带来了更多选择。

针对制定CDK4/6抑制剂个性化用药方案，王坤教授分享了自己的见解：

① 目前CDK4/6抑制剂在指南中仍是2B类证据，暂未有完全成熟的治疗方案，及CDK4/6抑制剂最佳适应症的标准。

② 对HR+乳腺癌患者，新辅助化疗仍是首选，新辅助内分泌治疗暂只推荐用于化疗不耐受或不敏感的早期HR+患者。

③ 鼓励患者参加严格设计的临床研究，促进对CDK4/6抑制剂应用的进一步完善。

乳腺癌新辅助治疗新焦点：提高患生存质量

乳腺癌新辅助治疗的应用有着广泛的前景，相关研究探索仍在不断开展中。针对未来乳腺癌新辅助治疗的发展趋势。

王坤教授认为集中在以下几个方面：“未来应考虑对更早期的病人进行新辅助治疗，并且不仅仅以增加手术机会和生存时间为目的，而更需关注提高患者的生存质量，这是未来我们需要探索的方向。

除了传统的HER2+阳性乳腺癌、LuminalA型、LuminalB型、三阴性乳腺癌外，需对乳腺癌的分子分型进一步细化，如RPS-5标准即根据免疫治疗的效果，提高用药的精准性。

在三阴性乳腺癌新辅助治疗上，化疗联合免疫治疗将是另一个重要的发展方向，除帕博利珠单抗外其他药物在免疫治疗中的疗效和不良反应仍有待更多观察，以及免疫治疗联合化疗方案最优解也值得进一步探索。”

TIPS：第三代乳腺癌分子分型^[5]

2022年6月，Cancer Cell杂志上报道Carsten Denkert等描述的第三代乳腺癌亚型概念，这一分型值得注意之处在于它可用于预测对免疫治疗和针对DNA修复缺陷肿瘤细胞的治疗反应。该方案的第一个版本为RPS-5，由5种亚型组成：

①HER2−/Immune−/DRD−(29% of tumors)；

②HER2−/Immune−/DRD+(8%)；

③HER2−/Immune+(38%)；

④HER2+/BP HER2 or Basal (19%)；

⑤HER2+/BP Luminal (6%)。

王坤教授表示：乳腺癌新辅助治疗领域依然大有可为，期待进一步拓展相关研究的广度及深度，造福于广大乳腺癌患者。

专家简介

 王坤 教授

博士，主任医师，博士研究生导师

广东省人民医院肿瘤医院副院长

CSCO理事

CSCO乳腺癌专委会常委

参考文献：

[1] Zhang LL, Wu ZY, Li J, et al. Impact of Homologous Recombination Deficiency on Outcomes in Patients With Triple-Negative Breast Cancer Treated With Carboplatin-Based Neoadjuvant Chemotherapy: Secondary Analysis of the NeoCART Randomized Clinical Trial.[J] .JCO Precis Oncol, 2023, 7: e2200337.

[2] Wu J, Liu ZZ, Yang HJ, et al. Pyrotinib in combination with trastuzumab and docetaxel as neoadjuvant treatment for HER2-positive early or locally advanced breast cancer (PHEDRA): A randomized, double-blind, multicenter, phase 3 study.2021 SABCS. Abstract PD8-08.

[3] Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et.al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 27;382(9):810-821.

[4] Schmid P, Cortes J, Dent R, et.al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567.

[5] Carsten Denkert, and Sibylle Loibl. “Response-based molecular subtyping-emergence of the third generation of breast cancer subtypes.” Cancer cell vol. 40,6 (2022): 592-594.