[3575][2023 ASCO] 宋传贵教授: PATHWAY研究公布——绝经前/围绝经期HR ABC患者PFS 24.4个月

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年，第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥当地时间6月2日至6日举行。当地时间6月3日，一项探索哌柏西利+他莫昔芬±戈舍瑞林治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌亚洲患者的疗效与安全性的随机、双盲3期临床研究NCCH1607/PATHWAY以壁报形式公布了其主要结果。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院宋传贵教授进行点评分析，以飨读者。

宋传贵

主任医师 教授 博士生导师

福建省肿瘤医院乳腺肿瘤学科带头人

复旦大学（上医）肿瘤学博士
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
csco 乳腺癌专家委员会委员
中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员
JCO中文版编委

一项亚洲国际、双盲、随机3期临床研究NCCH1607/PATHWAY：哌柏西利+他莫昔芬±戈舍瑞林治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者

Palbociclib (P) plus tamoxifen (TAM) + goserelin in women with hormone receptorpositive (HR+)/HER2-negative (HER22) advanced breast cancer (ABC): Primary results of NCCH1607/PATHWAY, an Asian international double-blind randomized phase 3 trial.

ASCO 2023 poter#289

研究背景

目前，亚洲国家的乳腺癌发病率正逐渐上升，其中绝经前/围绝经期患者的上升比例尤为明显，然而当前对于绝经前/围绝经期患者的治疗方案仍缺乏足够的循证医学依据。既往3期研究证明在内分泌治疗（ET，如芳香化酶抑制剂或氟维司群）中加入哌柏西利（P），可以提高患者的无进展生存期（PFS）。然而，P与TAM的联合使用在基于绝经状态分层的患者中的疗效和安全性仍不清楚。该3期临床研究PATHWAY（NCT03423199）探索了P+TAM+戈舍瑞林组合方案的疗效，这是一项在日本、韩国、台湾和新加坡进行的双盲、随机、3期试验，研究设计如下图1所示。

图1. PATHWAY研究设计图

研究方法

入组的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者被1:1随机分配接受哌柏西利（125mg，每天一次，28天周期的第1-21天）或安慰剂联合TAM（20mg，每天一次，持续）作为针对晚期乳腺癌的一线或二线治疗。绝经前/围绝经期患者同时接受戈舍瑞林的卵巢抑制。患者按一线与二线接受治疗与绝经状态进行分层。主要终点是研究人员评估的PFS。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、安全性和患者报告的结果。

研究结果

研究总计纳入了184例患者，P组91例，安慰剂组93例，数据截止至2022年9月15日，共发生了138起PFS事件。数据删减后，中位随访40.9个月时，如下图2所示，P组中位PFS达到24.4个月 (95% CI: 13.1, 32.4)，安慰剂组则为11.1个月(95% CI: 7.4, 14.6) ( HR= 0.602 [95% CI: 0.428, 0.848], 单边p=0.002)。

图2. 研究主要终点：PFS

不同亚组中的PFS具有差异，如下图3所示，一线接受内分泌治疗患者的HR = 0.521（95% CI: 0.332, 0.817），二线接受内分泌治疗患者的HR = 0.707（95% CI: 0.421, 1.189）。绝经前/围绝经期患者的HR = 0.378（95% CI: 0.192, 0.742），绝经后患者的HR = 0.677（95% CI: 0.456,1.005）（如下图4）。OS数据尚未成熟，目前的分析显示，P组降低了27%的死亡风险（HR: 0.73 [95% CI: 0.442, 1.207]）。

图3. 按照治疗线数分层的PFS曲线

图4. 按照绝经状态分层的PFS曲线

安全性方面，如下表1所示，P组93.4%的患者与安慰剂组20.4的患者出现了≥3级的治疗期间不良反应，最常见的≥3级治疗期间不良反应为中性粒细胞减少（P组 89.0%，安慰剂组1.1%），两组都未发生5级不良事件。

表1. 安全性数据与此前研究一致

研究结论

研究到达了主要终点，显示了对于绝经前/围绝经期患者，P+TAM+戈舍瑞林对比安慰剂+TAM+戈舍瑞林具有临床意义的显著PFS改善，P+TAM+戈舍瑞林组的早期OS数据令人鼓舞，安全性方面与已知数据一致。

专家点评

福建省肿瘤医院宋传贵教授：本次ASCO大会中PATHWAY研究报告的生存数据显示了CDK4/6抑制剂+TAM+戈舍瑞林为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来的PFS改善，可以降低接近40%的疾病进展风险，虽然OS数据尚未成熟，但也显示出获益趋势，安全性方面则与此前研究中表现一致，显示了CDK4/6抑制剂+TAM+戈舍瑞林作为绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗方案的巨大潜力。

对于HR+/HER2-乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂的出现改变了内分泌治疗的格局，如今，CDK4/6抑制剂已经成为针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准一线治疗方案，并在《CSCO乳腺癌诊疗指南（2023版）》中获得Ⅰ级推荐[1]。但是，针对绝经前患者，治疗方案探索较少，CDK4/6抑制剂的应用缺乏足够的循证医学证据。此前，III期临床研究中，仅有MONALEESA-7研究针对绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者取得了生存改善，本次报告的PATHWAY研究中，联合方案为患者带来了24.4个月的中位PFS，且该方案对于绝经前/围绝经期患者带来更显著的PFS改善，安全性则与此前研究中一致，将有望为绝经前/围绝经期患者新增又一极具竞争力的联合治疗方案。 

相较于高加索人种，包括我国在内的亚洲人种显示出更高的绝经前患者比例[2]。对于绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在内分泌治疗中增加卵巢功能抑制（OFS），可通过抑制卵巢产生雌激素改善患者生存[3-5]。常用OFS包括药物卵巢抑制与卵巢切除，在MONALEESA-7研究与本次报告的PATHWAY研究中，都选择了联合戈舍瑞林作为OFS，体现了对于戈舍瑞林作为OFS药物的肯定。
 
戈舍瑞林是一类促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，可以可逆性地降低血清雌激素水平，帮助患者进行卵巢功能的抑制。在多中心临床研究中，戈舍瑞林显示了不劣于卵巢切除的无事件生存期（EFS）与总生存期（OS）获益，考虑到外科手术带来的风险，目前，临床实践中已经越来越多采取以戈舍瑞林为代表的药物途径进行OFS[6]。预计在未来开展的针对HR+/HER2-绝经前/围绝经期患者的临床探索中，戈舍瑞林仍然将作为治疗方案中重要的一部分，我们期待更多针对绝经前/围绝经期患者的创新探索，期待更高效的联合方案为患者带来长久的生存获益。

参考文献

[1] CSCO乳腺癌诊疗指南（2023版）
[2] FAN L, STRASSER-WEIPPL K, LI J J, et al. Breast cancer in China［J］. Lancet Oncol, 2014, 15(7): e279-e289.
[3] FRANCIS P A, PAGANI O, FLEMING G F, et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer［J］. N Engl J Med, 2018, 379(2): 122-137.
[4] NOH W C, LEE J W, NAM S J, et al. Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: the ASTRRA study［J］. J Clin Oncol, 2018, 36(15_suppl): 502.
[5] PERRONE F, DE LAURENTIIS M, DE PLACIDO S, et al. The HOBOE-2 multicenter randomized phase Ⅲ trial in premenopausal patients with hormone-receptor positive early breast cancer comparing triptorelin plus either tamoxifen or letrozole or letrozole + zoledronic acid［J］. Ann Oncol, 2018, 29: viii704.
[6] DEES E C, DAVIDSON N E. Ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer［J］. Semin Oncol, 2001, 28(4): 322-331.

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