2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥当地时间2023年6月2日~6日隆重举行。作为是国际肿瘤学领域最权威、最具影响力的盛会之一，汇聚了来自世界各地的肿瘤学专业人士，共同探讨、分享国际最前沿的肿瘤学诊疗进展。 本期【2023 ASCO】热点漫谈—HER-2阳性乳腺癌专场很荣幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士和德国慕尼黑大学乳腺中心Nadia Harbeck教授担任大会主席，以及复旦大学附属肿瘤医院杨犇龙教授、中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、复旦大学附属肿瘤医院柳光宇教授、广东省人民医院王坤教授、西安交通大学第一医院杨谨教授、河南省肿瘤医院闫敏教授众多专家齐聚一堂，共同探讨HER2阳性乳腺癌热点话题。本文整理会议精彩摘要，与读者共享。 徐兵河院士 开场致辞 HER2阳性乳腺癌热点-新辅助治疗 Nadia Harbeck教授对一些早期HER2阳性乳腺癌新辅助临床试验展开分享。PHERGain研究是一项II期随机临床试验，基于18F-FDG PET/CT对新辅助曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP）4的早期代谢反应和病理反应，评估在HER2阳性早期乳腺癌（EBC）中采用反应适应性策略的降阶梯化疗机会。研究纳入HER2阳性I-IIIA期EBC患者，1：4随机分为TCHP治疗组（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛+卡铂治疗）和PH (ETx)治疗组（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，激素受体阳性患者同时采用激素治疗）。所有患者在新辅助治疗前和治疗2个周期后（6周）进行PET扫描。TCHP组在6周后继续TCHP治疗4周期进行手术，术后行PH (ETx)辅助治疗。PH (ETx)组在6周PET扫描时获得响应患者继续原有方案治疗6周期，术后根据病理缓解情况选择TCHP或PH (ETx)辅助治疗方案；未响应患者更换TCHP治疗6周期，术后行PH (ETx)辅助治疗。研究主要终点为PH (ETx)治疗组中PET应答者的完全病理缓解（pCR）和3年侵袭性无病生存（iDFS）率。 研究结果：截止到2023年2月24日，中位随访时间3.5年，在PH (ETx)治疗组的285例患者中，79.6%（227/285）的患者获得PET应答，pCR率为37.9%（86/227）；3年iDFS率为95.4%。主要的iDFS事件为远端复发（3.0%），少数患者局部复发（1.2%），1例患者治疗非相关死亡（0.4%）。亚组分析显示，PH (ETx)组无化疗的86例患者中，3年iDFS率为98.8%，且无化疗组不良反应发生率也更低，提示约1/3的HER2阳性EBC患者可以免于化疗，降低毒性。 摘要589报道了系统性新辅助治疗后HER2阳性EBC的iDFS和脑转移率。研究共入组594名EBC患者，中位随访时间24个月，456（77%）患者接受了蒽环类-紫杉烷治疗，587（99%）患者接受了PH双靶治疗。有残留病灶（RD）的患者中，HER2丢失率为36%，HER2阴性RD患者无脑转移发生，pCR和HER2阳性RD患者脑转移发生率分别为0.9%和2.8%，提示仍需更多有效的治疗方式，可在新辅助系统治疗期间更好地穿透血脑屏障，避免脑转移发生。 新辅助治疗讨论环节：中外视角碰撞 是否支持所有HER2阳性患者应该进入新辅流程？如果需要限制肿瘤负荷，如何界定界值？T1c or T2? 柳光宇 教授：虽然既往有研究提示，新辅助治疗达到pCR的患者预后较好，但肿瘤负荷，尤其是初始负荷，仍与预后相关。因此有学者认为，不应为了做chemo-free而摒弃一些原则性问题。界定T1c 或T2，可以给行业内提供规范，如果要做降阶梯治疗，应该限定在一定的范围之内，而不是所有患者都适合降阶梯。我在临床中，更倾向选择为肿瘤负荷较小（T1c 或T2）患者尝试降阶梯治疗，对于肿瘤负荷较大患者，除非有基础疾病或年纪较大等情况，否则不太会选择降阶梯治疗。 王坤 教授：目前对于T1cN0患者是否进行新辅助治疗仍存争议。我认为对于靠近乳头、乳晕的T1cN0患者直接手术可能导致保乳失败，这部分患者可以考虑新辅助治疗。对于肿瘤负荷较小的HER2阳性患者，新辅治疗后获得pCR可免除手术切除。因此，肿瘤负荷较小的HER2阳性患者需进入新辅流程，如何选择合适的治疗方案将是未来趋势。 Nadia Harbeck 教授：我也同意不是所有的患者都要进行降阶梯治疗，目前ASCO上报道的结果尚不能马上转移到临床实践，仍需要更长的随访时间验证。在我们临床实践中，对于T1或淋巴结阴性的患者会直接手术，相关研究报道的10年随访数据提示pN0患者预后较好；对于T2或淋巴结阳性患者，则需新辅助化疗及术后TCHP辅助治疗和HP维持治疗。 杨谨 教授：TCHP方案更多用于肿瘤负荷较大的人群，T1c患者更倾向于双靶方案。如果患者采用双靶单化疗方案没有达到pCR，后续仍可进行强化治疗策略，如T-DM1；而如果采用TCHP方案未达到pCR，再给予T-DM1治疗的副反应会明显增加。因此，除了患者初始pCR率之外，后续治疗的安全性和耐受性也是需要关注的问题。 马飞 教授：对于采用双靶单化疗方案没有达到pCR的患者，可根据患者情况选择后续方案。对于老年或心血管风险较高的患者，更倾向用T-DM1做升阶梯策略，对于年轻或复发风险很高的患者，会坚持补充蒽环类药物治疗。 是否pCR的病人都预后良好？有没有手段从pCR病人中筛选可能的高危？初始肿瘤负荷？ctDNA？ 杨谨 教授：对于颅外病灶疗效较好的患者，pCR相比non-pCR可延长生存。但目前标准新辅助治疗药物通过血脑屏障效率较差，对于已经发生中枢神经系统转移的病灶，若未来有更多ADC或联合TKI等血脑屏障通透性较好的药物被应用，pCR或non-pCR对此类患者的影响可能会有差异。 HER2阳性乳腺癌热点-脑转移治疗 马飞教授提到，HER2阳性乳腺癌脑转移通常发生于疾病晚期，治疗采用系统治疗为主，局部治疗为辅的综合治疗策略。ZN-1041是中国自主研发的小分子HER2 TKI，具有强选择性和高安全性透过血脑屏障的特征，相比其他HER2 TKIs，ZN-1041在脑组织浓度更高。今年ASCO报道研究显示，ZN-1041单药治疗未接受过TKI治疗、明确患有HER2阳性肿瘤患者的总体客观缓解率（ORR）和颅内客观缓解率（iORR）为50%，最长治疗持续时间为15个月。在Ⅰc研究期间，ZN-1041联合曲妥珠单抗和卡培他滨总体ORR为78.9%，iORR为73.7%，疾病控制率为100%。且ZN-1041单药治疗或与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗的安全性良好，不良反应显著低于其他HER2 TKIs。另一项ZN-1041联合T-DXd治疗伴或不伴中枢神经系统转移乳腺癌的临床前和早期临床数据显示，在xBT-474-luc脑原位转移异种移植模型中，ZN-1041表现出良好的抗肿瘤活性和耐受性，联用T-DXd或HP未影响ZN-1041 药代动力学（PK），在人脑和血浆中的PK持续覆盖IC90。在la期和Ib期研究中均对难治性疾病患者有初步疗效，颅内PR 比例较高。同时，无论单药或联合治疗，安全性和有效性都可得到保证。 PERMEATE研究提示吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性晚期乳腺癌和脑转移患者中可带来生存获益。队列A（未经放疗）的中位无进展生存期（PFS）为10.8个月，中位总生存期（OS）为36个月，1年和3年的OS率分别为84.6%和49.8%；队列B（放疗后进展）的中位PFS为5.6个月，中位OS为31.5个月，1年和3年的OS率分别为78.9%和29.1%。DAP-HER-01研究初步结果显示，采用达尔西利联合吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌的双口服无化疗方案, 脑转移患者12个月PFS率达46.2%，然而，HER2阴性患者获益优于HER2阳性患者。PLEASURABLE研究中吡咯替尼、达尔西利和内分泌治疗的三联方案为ER+/HER2+ 转移性乳腺癌患者提供了一种可免化疗的治疗选择，ORR为68.1%（32/47），DCR为100%（47/47）。一项图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨（TTC）治疗T-DXd经治的HER2阳性脑转移乳腺癌的疗效分析显示，无论患者是否存在脑转移，T-DXd经治患者对TTC治疗仍有效，脑转移患者mPFS 为5.0个月，非脑转移患者mPFS 4.4个月。为未来T-DXd治疗后进展的患者带来了一个新的治疗思路。 脑转移治疗讨论环节：中外视角碰撞 如何在EBC阶段预防BM？TKI辅助强化？ 杨谨 教授：目前对于早期乳腺癌能够发生脑转移的高危人群肖像仍不清晰，因此仍无法精准界定哪类人群是优选必须进行术后辅助强化TKI治疗的。现有的术后辅助强化治疗药物，如传统的ADC药物T-DM1并没有体现出对颅脑转移的预防性降低作用，期待更多新型ADC药物出现改变临床治疗策略。此外，如何界定脑转移发生时间点，给予辅助强化的干预也是非常重要的。 局部治疗，全身治疗，TKI，ADC，孰先孰后的排兵布阵？延迟局部治疗是否合理？优势？ 闫敏 教授：全身系统治疗是晚期乳腺癌患者重要的治疗手段，显著延长了患者生存期。局部治疗如放疗对颅内转移病灶存在剂量限制，手术适用人群较少，也无法解决主要问题。对于急需手术、放疗的患者，后续系统药物治疗可改善患者获益；对于不急需手术、放疗的患者，可优先选择药物治疗尽量延长获益，在无药物选择后考虑局部治疗。ADC类药物中T-DM1客观缓解率相对较低，对于DS8201或卡培他滨联合吡咯替尼，可根据药物可及性、价格、循证医学证据等方面综合考虑，为患者选择合适的治疗方案。 马飞 教授：HER2阳性乳腺癌药物治疗选择更多，新型小分子TKI类及以 DS8201为代表的新型ADC类药物均对脑转移治疗取得了不错的效果。因此，在临床上往往会优先考虑以全身治疗为主的策略，当全身治疗颅内转移灶控制不佳时会辅助局部治疗。 Nadia Harbeck教授：德国主要参考ESMO指南，T-DM1作为二线治疗的标准方案，但目前临床中看到图卡替尼效果较好，对于活动性脑转移患者，图卡替尼联合卡培他滨也可用作二线治疗。对于最初有脑转移的患者，若只有脑转移，其他疾病稳定，会考虑双靶治疗和颅脑单独放疗。对放疗后仍残留小病灶患者，会给予全身治疗。ADC药物联合TKI的疗效目前尚缺乏充分数据支持；T-DXd单药可发挥较好的颅内活性，无需联合TKI，更多数据仍待进一步发表。 联合治疗(ADC+TKI or 大分子单抗+TKI)是否是脑转移治疗的另一个出口? 闫敏 教授：我目前正在牵头的一项研究者发起的临床研究中包含SHR-A1811单药、SHR-A1811+吡咯替尼、SHR-A1811+贝伐珠单抗三个队列，目前正在入组中。联合治疗策略中，我认为ADC联合TKI是更好的选择，而大分子单抗对脑转移的作用较小。临床研究中发现，贝伐珠单抗对脑转移患者有效，具体机制仍需要进一步探索。 杨谨 教授：我认为大分子单抗，特别是曲帕双靶有效的患者，再联合高效低毒的TKI治疗，有可能是未来对于高危脑转移的预防治疗策略。ADC类药物联合TKI的毒副反应可能会更大一些。ZN-1041研究显示，曲妥珠单抗+ ZN-1041+卡培他滨不仅使患者颅脑病灶快速缓解，而且安全性和耐受性较好。ADC联合TKI 策略更适用于后线颅内颅外同时进展患者，尤其是肿瘤突变较多，存在耐药的情况下，ADC联合TKI可发挥协同作用。 晚期HER2阳性乳腺癌脑转移高风险患者是否需要预防性治疗？ 马飞 教授：对于HER2阳性晚期乳腺癌，未来仍需探索哪些人群更容易发生脑转移。在预防治疗策略方面，一些更容易通过血脑屏障的TKI药物如图卡替尼、ZN-1041等可能在预防新发脑转移方面具有一定的价值，而预防性放射治疗可能会带来一部分不良反应，对此仍持保留态度。 杨谨 教授：肿瘤负荷大、多线治疗、耐药谱广等患者都是晚期HER2阳性乳腺癌脑转移高危人群。对高危人群坚持密切颅脑筛查，可发现潜在的脑转移高风险人群，提高脑转移检出率，针对性采取TKI等高效的系统性预防治疗策略。 会议总结 马飞 教授：HER2阳性乳腺癌已取得了众多进展，通过本次会议，各位专家同道展开了详细深入的讨论。新辅助治疗是乳腺癌治疗的重要组成部分，让每个HER2阳性早期乳腺癌患者获得治愈是我们努力的方向。脑转移是临床中的治疗难点，希望更多新药问世，合理排兵布阵，使患者能够活得更久。只有从前到后全面的阻击，才有可能把乳腺癌对人类的危害降到最低。期待和医学同道共同努力，造福于广大患者。
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