乳腺癌是全球女性中最高发的癌症，这其中激素受体阳性、HER2 阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最为常见的一类乳腺癌亚型，占比为 70%-75%，而 HR+/HER2- 乳腺癌发现时大多处于早期，因而这类患者往往需要手术以及根治性辅助治疗和内分泌治疗。但经过辅助治疗和内分泌治疗后这类患者复发风险依然较高，II 期复发率为 27%-37%，III 期复发率为 46%-57%。
CDK4/6 抑制剂现已成为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌内分泌治疗标准疗法，但在 HR+/HER2- 早期乳腺癌辅助内分泌治疗中，不同的 CDK4/6 抑制剂治疗结果出现差异。因而，不同的 CDK4/6 抑制剂需根据自身药物的特点探索独立的适应人群和给药方案。瑞波西利（Ribociclib）是在 2023 年 1 月我国获批上市且已进入新版国家医保目录的 CDK4/6 抑制剂，现获批适应症为激素受体 (HR) 阳性、表皮生长因子受体 2(HER2) 阴性局部晚期或转移性乳腺癌。
探索瑞波西利联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗早期 HR+HER2- 乳腺癌的 NATALEE 研究在 2023 年相继登上 ASCO、ESMO、SABCS 等肿瘤领域重大国际会议，在丁香园联合长江学术带乳腺联盟共同主办的「 2023 乳腺癌临床领域 10 大热词发布会暨年度进展盘点 」中，NATALEE 研究也被评选为年度 10 大热词之首。2024 年 3 月 21 日，医学顶刊 NEJM（新英格兰杂志）公布了 NATALEE 研究中期分析结果，内容整理如下。
图 1：研究截图
NATALEE 研究是一项国际、开放标签、随机对照、III 期临床研究，旨在评估瑞波西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）在 II-III 期 HR+/HER2- 早期乳腺癌（包括无淋巴结转移）患者辅助治疗的有效性和安全性。入组的绝经前/绝经后 II-III 期 HR+/HER2- 乳腺癌患者按 1:1 随机分组，接受瑞波西利（400 mg/天；用药 3 周/停药 1 周，持续 36 个月）+NSAI（来曲唑 2.5 mg/天或阿那曲唑 1 mg/天，持续 ≥60 个月）或单独 NSAI 治疗，入组的男性和绝经前女性患者还需接受戈舍瑞林（3.6 mg，每 28 天一次）治疗。研究主要终点为无侵袭性疾病生存期 (iDFS)，次要终点是无远处转移生存期（DDFS）、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）、安全性、生活质量和药代动力学。从 2019 年 1 月 10 日至 2021 年 4 月 20 日，共有 5101 名患者被随机分配接受瑞波西利联合 NSAI（2549 例）或单独 NSAI（2552 例）的辅助内分泌治疗，两组的人口学特征和基线临床特征平衡。在数据截止时，瑞波西利联合 NSAI 组中 1984 名（77.8%）患者仍在接受 NSAI±瑞波西利的治疗，1147 名患者（45.0%）仍在接受瑞波西利治疗，1449 名患者（56.8%）完成了至少 2 年的瑞波西利治+NSAI 治疗，NSAI 组中有 1826 例（71.6%）患者仍在接受 NSAI 治疗。数据截止日期为 2023 年 1 月 11 日，第二次无侵袭性疾病生存（iDFS）中期分析结果显示，研究总共观察到 426 例 iDFS 事件，其中瑞波西利联合组 189 例（7.4%），单独 NSAI 治疗组 237 例（9.3%），瑞波西利联合组相比于单独 NSAI 治疗组，在 iDFS 上显示出显著的获益，使用瑞波西利强化内分泌治疗可以降低 25.2% 的疾病侵袭、复发或死亡风险（HR=0.75；95%CI：0.62-0.91；P=0.003），3 年 iDFS 率分别为 90.4% vs. 87.1%。在所有患者亚组中，包括无淋巴结转移、II 期或 III 期疾病的患者，均观察到一致的获益。次要终点疗效结果分析同样支持瑞波西利联合组，3 年无远处转移生存（DDFS）率分别为 90.8% vs. 88.6%（HR=0.74；95%CI：0.60-0.91），3 年无复发生存（RFS）率分别为 91.7% vs. 88.6%（HR=0.72；95%CI：0.58-0.88）。OS 数据尚不成熟，在截止日期时，瑞波西利联合组中有 61 例（2.4%）患者死亡，单独 NSAI 治疗组中有 73 例（2.9%）（HR=0.76；95%CI：0.54-1.07）。安全性方面，瑞波西利联合组的 2470 例患者（97.9%）和 NSAI 组的 2128 例患者（87.1%）至少发生了一次不良事件，严重不良事件分别为 336 例（13.3%）vs. 242 例（9.9%）。瑞波西利联合组 ≥3 级的不良事件发生率为 62.6%，绝大部分为中性粒细胞减少（43.9%）。两组因安全事件终止治疗的不良事件发生率大体相当，大部分原因为肝脏毒性和关节痛，瑞波西利联合组中有 554（21.9%）名因安全事件导致瑞波西利减量使用。瑞波西利联合组有 5.2% 患者出现心脏毒性（QT 时间延长），其中 3 例出现 QT 时间延长 500 毫秒。两组均未发现与治疗相关的死亡事件。
药代动力学结果显示，瑞波西利 400 mg 日剂量在第 1 周期的第 15 日的平均血药浓度为为 289.5 ng/mL，根据既往的研究结果，预计此浓度下 CDK4/6 的抑制作用接近 80%。瑞波西利联合联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）可显著改善 II-III 期 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者无侵袭性疾病生存期 (iDFS)，瑞波西利强化内分泌治疗可以降低 25.2% 的疾病侵袭、复发或死亡风险，3 年 iDFS 绝对获益达 3.3%。安全性方面，瑞波西利服用剂量由晚期乳腺癌的 600 mg 降低到 400 mg，其剂量依赖性毒性反应的发生率更低，耐受性更好。研究结果支持瑞波西利（400 mg）用于 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者的治疗。此外，由于阿贝西利的 III 期 monarchE 研究入组的患者要求至少有 1 至 3 个淋巴结的风险因素，因而该研究也是首个证实 CDK4/6 抑制剂在包括淋巴结阴性或淋巴结阳性 HR+/HER2- 早期乳腺癌辅助治疗中实现获益的临床研究。令人欣喜的是，瑞波西利虽说在国内上市较晚，但本次临床研究的术后辅助治疗适应症在国内正在迅速推进中。根据 2023 年 12 月 19 日 CDE 网站显示，瑞波西利新适应症上市申请获得药监局受理，推测本次申报适应症就是瑞波西利联合内分泌治疗用于 HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助治疗，希望该适应症早日获批，给国内乳腺癌患者带来新的希望。
[1] Slamon D, Lipatov O, Hortobagyi G, et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 21;390(12):1080-1091. doi: 10.1056/NEJMoa2305488. PMID: 38507751.
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