CDK4/6抑制剂的出现改变了乳腺癌传统治疗的格局，开启了内分泌治疗联合靶向治疗的新时代。选择性CDK4/6抑制剂通过作用于细胞周期阻滞肿瘤细胞生长，显著改善了激素受体阳性（HR ）、人表皮生长因子受体2（HER2-）晚期乳腺癌患者的预后。但其在HR 、HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的应用效果如何、能否前移至辅助治疗等问题尚在探索中。
晚期乳腺癌治疗中CDK4/6抑制剂的应用
激素受体 (HR)阳性的早期乳腺癌患者可以采用他莫昔芬、芳香化酶抑制剂或联合卵巢功能抑制的辅助内分泌治疗策略，结合相应危险度决定是否还需要应用辅助化疗来进一步降低复发和转移的风险。然而，上述辅助内分泌治疗策略并不能治愈所有HR阳性乳腺癌的患者。乳腺癌临床试验的开展一般遵循晚期解救先于早期辅助治疗的模式进行。此前，CDK4/6抑制剂已在临床试验中为晚期HR阳性乳腺癌患者的治疗带来革新。自2015年开始，基于PALOMA系列、MONARCH系列、MONALEESA系列研究汇报的PFS与OS改善，哌柏西利、阿贝西利和ribociclib这三种CDK4/6抑制剂联合各种抗雌激素一线治疗HR 晚期乳腺癌患者相继通过了FDA的审批。三种CDK4/6抑制剂在用药剂量、相关毒性或医保覆盖等方面略有差别，但疗效基本相同，研究显示所有治疗亚组均能够从CDK4/6抑制剂治疗中获益。但除了完整的视网膜母细胞瘤基因（RB）和雌激素受体表达水平之外，目前还未能找到能预测CDK4/6抑制剂治疗活性或耐药性的特定生物标志物。
CDK4/6抑制剂的辅助治疗尝试：MonarchE研究与PALLAS研究结论相左
尽管CDK4/6抑制剂联合抗雌激素一线治疗HR 晚期乳腺癌的适应症已获批，在不断探寻乳腺癌新治疗策略的道路上仍然存在许多未知。目前还不清楚内分泌治疗与CDK4/6抑制剂联用是否更加有效，CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的应用目前仍在探索。
MonarchE研究
在刚刚过去的2020年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)上，Johnston等人报告了在HR 、HER2-、淋巴结阳性高危乳腺癌患者中应用CDK4/6抑制剂阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗的MonarchE研究。这项全球多中心的随机对照Ⅲ期临床研究将5,637例HR 、HER2-高危早期乳腺癌患者随机分为两组，分别接受标准的辅助内分泌治疗或标准辅助内分泌治疗联合阿贝西利（150mg，每天两次，为期2年）。在观察了323个无侵袭性疾病生存（IDFS）事件后，研究者公布了MonarchE研究的中期分析结果：与单独使用标准辅助内分泌治疗相比，阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗显著降低了25%的复发风险，IDFS亦有明显改善（92.2% vs. 88.7%），且在所有预设的亚组中IDFS均显著获益。MonarchE研究的结果令人振奋，提示CDK4/6抑制剂有望在辅助治疗领域大有作为。
PALLAS研究
同样是CDK4/6抑制剂辅助治疗的临床试验，也在2020年ESMO大会上进行了报告的PALLAS研究却得到了与MonarchE研究截然不同的结果。PALLAS研究是一项全球多中心随机、前瞻性、开放标签的临床III期研究，将5,800例HR 、HER2-早期乳腺癌患者随机分为两组，分别接受2年的哌柏西利联合辅助内分泌治疗或单独接受内分泌治疗。PALLAS研究者对所有患者的血液和组织标本的初步分析显示，哌柏西利联合内分泌治疗对比单独内分泌治疗并未延长II~III期HR 、HER2-早期乳腺癌患者的IDFS。
结论相左原因何在？
MonarchE研究与PALLAS研究具有相似的试验设计却得出不同的结果，个中原因是值得深入探讨的。首先，在实验设计上，PALLAS研究入组的II~III期乳腺癌患者中IIa期患者是MonarchE研究的1.5倍，两项研究在入组的高危人群上存在着一定的差异；另外， MonarchE研究在中位随访15.5个月后就达到了统计学的边界，试验期间存在约三分之二的患者进行了阿贝西利剂量的调整，约有17%的患者治疗中断，6%的患者停止了阿贝西利和内分泌治疗。
最后，在MonarchE试验中观察到的大多数IDFS事件是远处转移，阿贝西利可以减少骨和肝脏的转移。然而，MonarchE研究设计并未要求必须采用影像学作为评估的方式，因此，一些患者可能会存在无症状的全身系统疾病的亚临床病灶。循证医学证据已经强有力的证实CDK4/6抑制剂在晚期治疗非常有效，这也可能是MonarchE研究呈现阳性结果的原因之一。通过比较MonarchE和PALLAS两项研究，或与其他辅助研究进行合并，展开更多相关科学分析，可能为针对CDK4/6抑制剂的进一步研究指出方向。
其他相关研究
PENELOPE-B研究
PENELOPE-B是一项在新辅助化疗后仍残余侵袭性病灶的高复发风险 HR 、HER2-早期乳腺癌患者中进行的研究，旨在评估术后至少5年标准辅助内分泌治疗基础之上联合1年的哌柏西利或安慰剂的疗效和安全性。该研究得到阴性结果，未能达到具有统计学意义的IDFS改善。
NATALEE研究
NATALEE是一项III期、多中心、随机、开放标签的研究，旨在评估ribociclib联合内分泌治疗作为辅助治疗在HR 、HER2-早期乳腺癌患者中的疗效和安全性，研究计划入组4,000例HR 、HER2-、绝经前或绝经后、解剖学分期为Ⅱ~Ⅲ期的早期乳腺癌患者。与PALLAS和MonarchE两项研究入组的高危人群相比，NATALEE入组人群相对中危，该试验的研究结果尚未公布。
总结
目前，CDK4/6抑制剂能否前移至HR 、HER2-早期乳腺癌的辅助治疗依然无法定论。MonarchE研究虽然得到阳性结果，表明阿贝西利辅助治疗能够显著改善符合其入组条件患者的IDFS，但仍需要较长时间的随访去进一步明确CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的效果。另外，MonarchE研究长时间随访后其临床效益是否仍会持续存在，以及是否可以持续降低年复发风险都有待关注。期待未来能够获得更多的数据证实CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的作用。
Wolff AC. CDK4/6 Inhibition in Early-Stage Breast Cancer: The New Standard? J Clin Oncol. 2020 Sep 20:JCO2002688. doi: 10.1200/JCO.20.02688. Epub ahead of print. PMID: 32954928.
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