共鸣乳腺癌，中外交流共鉴HER2阳性乳腺癌脑转移诊疗前沿

  *仅供医学专业人士阅读参考

中外专家共同探索HER2阳性乳腺癌脑转移新进展，探索HER2阳性乳腺癌脑转移优化治疗方案。

2024年3月19日，乳腺肿瘤国际交流栏目“共鸣乳腺癌，中外交流共鉴”正式上线。该栏目旨在构建一个国际性的乳腺肿瘤交流平台，促进全球各地的专家学者进行学术交流与知识分享，共同研讨乳腺肿瘤的诊疗策略和发展动向。此举亦期望推动乳腺肿瘤领域的研究进步和临床实践，为全球乳腺肿瘤患者谋求更多的治疗希望与福祉。栏目采用线上直播方式，汇聚国内外知名专家，分享乳腺癌治疗领域的最新科研成果，并深入探讨相关热门话题。

首期节目中，解放军总医院第五医学中心王涛教授担任主持人，特邀德国慕尼黑大学Nadia Harbeck教授以“HER2阳性乳腺癌脑转移的标准治疗及新进展”为主题进行分享。随后，王涛教授、Nadia Harbeck教授、中国医学科学院肿瘤医院樊英教授、青岛大学附属医院李文凤教授、河南省人民医院胡金龙教授、北京大学肿瘤医院梁旭教授、中国人民解放军总医院赵卫红教授以及解放军总医院第三医学中心张宏艳教授，围绕HER2阳性乳腺癌脑转移的相关热点议题进行了深入研讨和交流。现将此次会议的核心内容整理如下，以供参考与学习。

Nadia Harbeck教授：HER2阳性乳腺癌脑转移的标准治疗及新进展

乳腺癌是第二常见发生中枢神经系统（CNS）转移的实体瘤，且实质性CNS转移更为普遍。随着颅外全身治疗方法的改进以及影像学技术的日新月异，乳腺癌脑转移的发生率呈上升趋势。并且，乳腺癌脑转移的发病率因亚型而异，HER2阳性和三阴性乳腺癌中脑转移的累积发生率分别为31%和32%，而HR阳性亚型仅为15%^[1]。另外，在乳腺癌进展过程中，原发病灶和转移病灶之间受体的表达状态经常发生变化。值得注意的是，对于无症状脑转移患者的早期筛查可能并不一定能改善其生存预后。

脑转移的临床分型包括稳定性脑转移和活动性脑转移。《2023德国妇科肿瘤小组（AGO）建议：局部晚期和转移性乳腺癌的诊断与治疗（更新版）》指出，新发或进展性颅内病变患者的治疗应在多学科肿瘤委员会的指导下进行（LoE 5/D/AGO ++）；单独全身治疗是主要方案，但不是标准方案（LoE 3a/D/AGO +/-）。如HER2阳性乳腺癌伴新发或无症状脑转移患者，可单独使用全身治疗（LoE 2b/C/AGO +）。在颅外转移性疾病稳定和新发或进展性颅内病变的情况下，如对脑转移进行了充分局部治疗（LoE 2c/c/AGO +），则可以继续当前的全身治疗^[2]。

既往以HER2为靶点的单抗、ADC等药物在HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者中展现了一定疗效，如CLEOPATRA研究的中枢神经事件分析显示，与单靶对照组相比，曲帕双靶治疗组至第一次脑转移发生时间更长：15.0个月 vs 11.9个月（HR=0.58，p=0.0049）^[3]。KAMILLA研究中基线伴脑转移患者经T-DM1治疗的中位PFS达到5.5个月，中位OS为18.9个月^[4]。但总体而言，突破有限，亟待更有效的治疗方案出现。近年来，一些新型药物的出现为乳腺癌脑转移患者带来新的治疗选择，治疗格局也随之不断改变。

■ TKI联合大分子单抗

III期HER2CLIMB研究纳入了既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，评估图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨对比曲妥珠单抗+卡培他滨的疗效和安全性。在活动性脑转移患者中（n=291），图卡替尼组的中位OS相比对照组延长了9.6个月（21.4个月 vs 11.8个月）；而在稳定性脑转移患者中，两组的中位OS分别为21.6个月和16.4个月（p=0.16），图卡替尼组在数值上存在获益趋势^[5]。

■ 新型ADC药物德曲妥珠单抗

TUXEDO-1研究共纳入15例HER2阳性乳腺癌活动性脑转移患者（脑转移新诊断尚未治疗或脑转移经局部治疗后进展、经曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后无立即局部治疗的条件）。中位随访26.5个月时，中位PFS为21个月，中位OS为尚未达到^[6]。

DESTINY-Breast01、02、03研究中脑转移患者的探索性汇总分析显示，共148例基线脑转移患者接受了德曲妥珠单抗治疗，其中104例（70.3%）为经治患者，44例（29.7%）为初治患者。在稳定性脑转移中，德曲妥珠单抗相比TPC/T-DM1的颅内ORR显著改善，45.2% vs 27.6%；两组的CR率为16.3% vs 3.4%；德曲妥珠单抗组的中位CNS PFS为12.3个月，而对照组仅为8.7个月。在活动性脑转移中，两组颅内ORR为45.5% vs 12.0%，CR率为15.9% vs 0%；德曲妥珠单抗组的中位CNS PFS为18.5个月，对照组仅为4.0个月^[7]。这项基于FDA稳定性和活动性脑转移定义进行的汇总分析在既往研究的基础上进一步证实德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的疗效，且不论活动性还是稳定性脑转移，相比对照组均具有非常好的疗效，为临床实践应用提供了更加翔实的循证支持。

正在进行的开放标签、国际多中心、IIIb/IV期研究DESTINY-Breast12评估德曲妥珠单抗在既往接受过治疗的伴或不伴脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，可入组无论稳定性还是活动性脑转移患者，可能会进一步证实德曲妥珠单抗在广泛脑转移人群中的疗效，值得期待。

■ ADC联合TKI

III期HER2CLIMB-02研究评估了图卡替尼联合T-DM1治疗HER2阳性转移性乳腺癌的效果，允许纳入有脑转移病史的患者，包括未经治疗的活动性脑转移患者。在脑转移亚组中，与安慰剂联合T-DM1组相比，图卡替尼联合T-DM1治疗组的PFS获益更长（7.8个月vs 5.7个月，HR=0.64）^[8]。

基于上述研究成果，HER2阳性转移性乳腺癌的临床治疗路径得以优化。2023年ESMO指南推荐图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗用于无需局部干预的活动性脑转移患者的二线治疗（IIB类推荐）。德曲妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌无、未知或伴稳定性脑转移患者二线治疗的优选且唯一推荐方案，并成为不适合局部治疗的活动性脑转移患者二线治疗的推荐方案。对于二线治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，ESMO指南建议使用前线未选用的方案进行治疗。如二线接受德曲妥珠单抗的患者，三线可使用图卡替尼或T-DM1，四线则继续选择未使用的方案^[9]。

另外，针对HER2低表达晚期乳腺癌的DESTINY-Breast04研究也纳入了35例基线无症状脑转移患者（德曲妥珠单抗组24例，TPC组11例）。结果显示，德曲妥珠单抗组和TPC组的颅内ORR分别为25.0%和0%；德曲妥珠单抗组BICR评估的CNS-PFS为9.7个月，mOS为16.7个月，由于患者数量较少，TPC组不可评估^[10]。这些研究成果进一步证实了德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌脑转移患者中的治疗潜力，可为HER2低表达乳腺癌脑转移患者提供治疗新选择。

总之，脑转移在三阴性及HER2阳性乳腺癌中发病率较高。针对HER2阳性乳腺癌的脑转移，目前的治疗策略包括局部治疗和全身治疗，需在多学科的协同指导下进行。德曲妥珠单抗已被确立为HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗标准方案，其在稳定性和活动性脑转移的治疗中均表现出色，我们期待DESTINY-Breast12研究结果的公布，以进一步巩固德曲妥珠单抗在脑转移治疗中的地位。此外，图卡替尼与曲妥珠单抗及化疗的联合应用已成为新的三线治疗标准，而与ADC药物的联合也显示出一定的治疗优势。越来越多的抗HER2药物已经在HER2阳性晚期乳腺癌中取得了诸多突破，但未来仍有许多值得深入探索的问题，包括：能否在更早期阶段预防乳腺癌脑转移；更有效的联合治疗方案；孰先孰后的最佳治疗次序等。期待更多研究成果的出现为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局带来新的变革，造福更多患者。

中外连线，共话HER2阳性乳腺癌脑转移的诊疗实践

随后，在王涛教授的主持下，专家们与Nadia Harbeck教授围绕“HER2阳性乳腺癌脑转移的排兵布阵”、“优选ADC或者TKI的考虑因素有哪些”、“以小分子TKI为基础的联合治疗方案的前景”、“脑膜转移患者的治疗方式（鞘内化疗、系统治疗、放疗）和治疗药物”等热点话题展开激烈讨论，形成主要观点如下：

• 脑转移在HER2阳性和三阴性乳腺癌的发病率更高。随着抗HER2治疗药物的不断推陈出新，HER2阳性乳腺癌患者的治疗选择也越来越多，其生存结局及肿瘤反应率也得以显著改善。尤其是德曲妥珠单抗治疗后，超过20%的患者获得了CR，是非常令人鼓舞的结果。随着DB系列研究中脑转移亚组数据的公布，更是为德曲妥珠单抗治疗HER2阳性/低表达乳腺癌脑转移提供了循证支持，这些患者的治疗模式也在随之变化。无论经治还是未经治、稳定性还是活动性脑转移患者，均能从德曲妥珠单抗的治疗中获益。在临床实践中，条件允许的患者会首选ADC药物，推迟化疗的应用，避免长期并发症的发生。

• 在乳腺癌患者的全程管理中，多学科协作的重要性至关重要。对于脑转移患者，他们可能在初次就诊时倾向于选择脑外科，这更加凸显了多学科协作的重要性。为了确保患者的诊疗效果，我们建议患者提前接受相关教育，认识到脑部症状的出现可能与转移有关，并在出现相关症状时及时前往脑外科就诊。同时，脑外科医生亦需明确，通过多学科协作，包括内科治疗等手段，可以有效帮助患者控制脑部症状，从而可能延缓开颅手术的发生。

• 针对颅内多发性、弥漫性、小病灶且有症状的脑转移患者，TKI药物在既往治疗中展现出显著疗效。对于经过多种治疗方案的严重脑转移患者，德曲妥珠单抗依然能够带来极大的缓解。然而，需要指出的是，相当一部分脑转移患者的肿瘤负荷较重，且在就诊时已出现症状，如颅内压增高和颅内占位等。在这些情况下，外科手术的介入可能有助于缓解症状，充分局部治疗后还需要给予患者合适的全身治疗方案。

• 由于经济原因，国内患者使用德曲妥珠单抗的可及性有待改善。国内专家表示，正如《转移性乳腺癌患者的全身治疗：ASCO 资源分级指南》所言，无法获得高端技术不应与肿瘤患者无法从治疗中获益联系在一起。没钱有没钱的治法。最新的技术和药物可以让肿瘤患者不断获益，但因为各种复杂因素，很多患者无法及时获得最好的治疗。在强调“最优解”的同时，也必须意识到，次优解和次次优解也可以给患者带来获益。

• 活动性脑转移和稳定性脑转移是一个非常人为的分类。如果患者的脑部病变已经接受治疗，现在不需要治疗，称之为稳定性脑转移；而尚未接受治疗并需要治疗的患者则被称为活动性脑转移。尽管在临床试验中，我们需要一套统一的界定标准，但在临床实践中并不会严格遵循这些定义，而是根据患者的具体情况和病史，灵活调整治疗方案。

• ESMO乳腺癌在线诊疗指南是在TUXEDO-1研究发布之前制定的，而随着DESTINY-Breast12研究的深入，该指南也将进一步更新。无论活动性脑转移还是稳定性脑转移，二线均可使用德曲妥珠单抗。另外，DESTINY-Breast03研究中纳入了快速进展的患者，德曲妥珠单抗也可作为新辅助或辅助治疗6个月内快速进展的治疗选择。

• 国内专家表示，当颅外病灶稳定但颅内出现新发病灶时，会调整全身治疗方案。Harbeck教授表示，有一些病人在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的维持治疗下稳定了10年左右，如果他们有轻微脑转移，不会调整全身治疗方案，转而使用T-DM1，更可能联合放疗。对于颅外病灶相对稳定，而颅内病灶出现进展的患者，若颅内病灶表现出活跃或快速进展的迹象，可以考虑调整全身治疗方案，使用德曲妥珠单抗；对于病情相对稳定的患者，不会立即调整全身治疗方案采用德曲妥珠单抗治疗。因为德曲妥珠单抗本质上仍属于化疗药物，并非长期维持治疗的首选。我们会全面评估患者脑部病灶的进展情况、整体健康状态及生活质量等多个因素，以确定是否需要调整全身治疗方案。

• ESMO继续教育环节指出，对于颅外病灶而颅内无明显症状的活动性脑转移的患者，优选T-DXd；相反对于颅内为主导的患者，优选TKI。Harbeck教授表示，德曲妥珠单抗的疗效数据已经足够优秀，不会在活动性脑转移患者中使用图卡替尼。国内专家则支持，在临床实践中，大部分患者经过多线治疗后出现脑转移，颅内病灶还是颅外病灶主导并不是主要考量因素，更重要的是综合考虑患者的既往治疗情况、现有疾病负担及可检测的基因突变。特别是当出现PIK3CA突变时，患者可能从ADC药物德曲妥珠单抗中获益更多。因此，对于乳腺癌脑转移患者，需全面评估其病史、疾病严重程度及基因突变状态，以制定出最适合患者的个性化治疗方案。

• 从目前的研究进展而言，德曲妥珠单抗单药可以获得较好疗效，无需联合TKI。在HER2CLIMB-02研究中，图卡替尼联合T-DM1的对照组没有使用图卡替尼联合曲妥珠单抗及化疗方案（HER2CLIMB研究），其治疗获益并不能整合到目前HER2阳性转移性乳腺癌的一线、二线及后线治疗中；并且两者联用出现了3级以上肝毒性，其安全性有待考量。对于正在开展的HER2CLIMB-04研究，期待德曲妥珠单抗联合图卡替尼方案能够产生预防脑转移的获益。

• ADC联合TKI还是ADC序贯TKI尚无对比数据，如果早早使用联合治疗方案后续可能面临无药可用的困境，并且联合治疗方案的安全性有待商榷。Harbeck教授认为，不需要对每一线方案的治疗顺序进行单独研究，越来越多的药物可选且疾病进展较快的情况下，没有患者愿意参加序贯试验。总之，国内外专家一致认为目前ADC序贯TKI更容易耐受，推荐ADC序贯TKI。

• 针对脑膜转移的诊断需依据临床表现与影像学检查相结合，部分患者通过常规影像学检查发现脑膜转移而无明显临床症状，而另一些患者则表现出显著的中枢神经系统症状。对于有中枢神经系统急性症状的患者，鞘内化疗能够迅速缓解其急性症状，但并不能代替全身系统性治疗。在进行脑膜转移治疗时，应特别关注脑脊液的基因检测，如HER2突变、PIK3CA突变等，以便为患者提供精准的治疗方案。DEBBRAH研究显示，德曲妥珠单抗在脑膜转移治疗中展现出良好的临床疗效和显著旁观者效应。总体而言，全身系统性治疗对于患者的生存非常重要。放疗尤其是全脑放疗，可能涉及脊髓膜的治疗，其副作用较大，获益不佳，应谨慎选择。

• 在谈到HER2 ADC和TROP2 ADC的治疗次序时，Nadia Harbeck教授表示，对于HR阳性转移性乳腺癌，会首选化疗，随后使用德曲妥珠单抗，最后选择戈沙妥珠单抗。而在转移性三阴性乳腺癌中，PD-L1阳性患者的一线治疗选择免疫方案，二线使用戈沙妥珠单抗，然后考虑德曲妥珠单抗，除非患者存在需要系统治疗的脑转移。

• 在谈到是否在一段时间内停用德曲妥珠单抗（drug vacation）时，Nadia Harbeck教授表示，目前，我们没有长期的数据，DESTINY-Breast研究中最长持续时间是3年。在临床实践中尽可能使用德曲妥珠单抗，但如果病人无法耐受，可能会使用曲妥珠单抗维持治疗。

• 关于ADC药物治疗进展后，经过其他药物洗脱能否再次使用ADC药物。Nadia Harbeck教授指出，目前没有相关数据，不会这样用药。国内专家表示，曲妥珠单抗跨线使用能获得明显疗效，ADC药物的再挑战也值得探索。

• 另外，关于ADC联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗），Harbeck教授指出，不会在脑转移中使用抗血管生成药物，并且也没有德曲妥珠单抗联合抗血管生成药物的数据。如果患者在德曲妥珠单抗、图卡替尼治疗后发现脑转移，可以使用其他TKI，如拉帕替尼联合曲妥珠单抗、奈拉替尼等。在不能接受免疫治疗的三阴性乳腺癌中通常使用贝伐珠单抗联合化疗。

总结

王涛教授和Nadia Harbeck教授最后总结指出，新型药物的出现为乳腺癌脑转移患者的治疗带来了新的希望，尤其是ADC药物德曲妥珠单抗在HER2阳性/HER2低表达、活动性/稳定性脑转移中均展现令人满意的抗肿瘤疗效，为这些患者带来新的生存曙光。值得强调的是，乳腺癌脑转移患者的初始治疗选择往往取决于其首先接触的科室，如放疗科、神经外科或内科（药物治疗）。为确保患者的最佳治疗效果，治疗过程中应确保多学科诊疗的协同合作。同时，殷切期望这些新药能尽快获得批准并纳入医保范围，从而让更多患者从中受益。

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