编者按：乳腺癌是威胁全球女性健康的首位恶性肿瘤， 其中HER2阳性乳腺癌早期治疗可以取得较好预后。一项发表于《The Lancet Oncology》的研究分析了紫杉醇和曲妥珠单抗辅助治疗淋巴结阴性、HER2阳性、小肿瘤乳腺癌患者的10年预后情况，并初步确定HER2DX基因组工具可作为潜在预测预后工具。现将文章概要整理如下，以飨读者。
研究设计
APT研究为开放标签、单臂、Ⅱ期研究，旨在报告紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗淋巴结阴性、HER2阳性、小肿瘤乳腺癌患者的长期预后情况，并确定潜在的生物标志物以预测预后。研究者纳入16家机构的≥18岁、淋巴结阴性、HER2阳性、小肿瘤 (≤3 cm)乳腺癌患者，要求患者左心室射血分数(LVEF)至少为50%，东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG) 为0-1，既往无心肌梗死或未控制高血压，无1级以上的神经病变，无浸润性乳腺癌病史，5年内无恶性肿瘤史(以治愈为目的经治的早期皮肤癌或宫颈癌除外)。患者需要进行乳房改良根治性切除术或乳房肿瘤切除术，并进行前哨淋巴结活检或腋窝清扫术。入组前允许接受最多4周的辅助内分泌治疗，既往不允许进行化疗或曲妥珠单抗治疗。
图 1患者与疾病基线特征
患者每周予以静脉注射紫杉醇（80 mg/m2）联合曲妥珠单抗(负荷剂量4 mg/kg，随后剂量2 mg/kg)持续12周。此后，根据研究者的选择，每周(2 mg/kg)或每3周(6 mg/kg)一次给予曲妥珠单抗持续40周，以完成1年的辅助治疗。接受保乳手术的患者在方案治疗开始前接受部分乳腺放疗，或在紫杉醇治疗结束后接受全乳腺放疗。允许激素受体阳性患者在紫杉醇治疗结束后接受内分泌辅助治疗。在方案开始后的基线、12周、6个月和1年时评估LVEF。完成曲妥珠单抗治疗后，前4年每6个月评估，5-10年或达到主要终点后每年进行一次评估。主要终点是无浸润复发生存期（IDFS），定义为从入组到发生首个下列事件的时间：局部同侧浸润性复发(或同侧浸润性新原发癌)、对侧浸润性乳腺癌、远处复发或全因死亡[1]。
研究者对来自基线档案的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织的可用RNA进行标准化HER2DX基因组测试[2]，通过HER2DX风险评分(0~100，评分越高复发风险越高)预测长期复发风险。HER2DX分析的主要目的是评估HER2DX风险评分与DFS、无复发间隔（RFI）的关联；次要目目的是评估预先建立的HER2DX风险评分，以定义低风险(即评分<50分)和高风险(即评分≥50分)[2]。
此外，研究者还分析了PAM50基因以确定具体亚型 (luminal A、luminal B、HER2富集或基底细胞型)，并根据国际TIL工作组指南，评估了sTILs，还对3例远处复发的患者的5个可用肿瘤样本进行了全外显子组测序(WES)。
研究结果
在2007年10月29日至2010年9月3日，研究共有406例接受治疗并纳入分析人群，平均年龄为55岁(SD 10.5) ；350例(86.2%)为白人，28例(6.9%)为黑人或非洲裔美国人，11例(2.7%)为亚洲人，17例(4.2%)为其他种族；76例(18.7%)在基线时未绝经。中位随访10.8年(IQR 7.1-11.4)，共31起IDFS事件，其中有6起(19.4%)为局部同侧复发，9起(29.0%)为新发对侧乳腺癌(8起HER2阴性，1起HER2阳性)，6起(19.4%)为远处复发，10起(32.3%)为全因死亡[3]。
10年IDFS生存率为91.3%(95%CI 88.3-94.4；图2A)。根据激素受体状态、sTIL表达(事后)和PAM50亚型(事后) 分层的10年无浸润性疾病生存率如图2B-D所示。
图 2 10年无复发间隔 (A)及按激素受体状态(B)、sTIL表达(C)和PAM50亚型(D)分类的10年无复发间隔
10年RFI率为96.3%(95%CI 94.3–98.3；图3A)。共发生13起RFI事件，包括6起局部同侧复发、6起远处复发和1起乳腺癌相关死亡。根据激素受体状态、sTIL表达(事后)和PAM50亚型(事后) 分层的10年无复发间隔如图3A–D所示。
图 3按激素受体状态(B)、sTIL表达(C)和PAM50亚型(D)列出的总体10年无复发间隔时间(A)
10年总生存（OS）率为94.3%(95%CI 91.8–96.8)，共记录了19例死亡事件[4]。10年乳腺癌特异性生存率为98.8%(95% CI 97.6–100)，记录了4例乳腺癌相关死亡事件。结合竞争性死亡风险模型的10年乳腺癌特异性生存率为98.8% (95%CI 97.7-100)[5][6]。
406例样本中有284例(70.0%)参与HER2DX基因组检测。HER2DX高危人群的比例为4.9%(14/284；图4A)。IgG信号高表达的肿瘤比例为56.0%(n=159)，增殖信号高表达的肿瘤比例为54.2%(n=154)，管腔信号高表达的肿瘤比例为48.2%(n=137)， HER2表达比例为71.1%（n=202）。事后单变量分析并未观察到HER2DX评分与激素受体状态之间的相关性(P=0.71；图4B)。
图 4HER2DX风险评分
事后单变量分析中，HER2DX风险评分作为一个连续变量，与IDFS【每10个单位增量的HR 1.24（95%CI 1.00-1.52），P=0.047】 和无复发间隔【每10个单位增量的HR1.45（95%CI 1.09-1.93），P=0.011】显著相关（图5）。
图 5 HER2DX数据：患者(n=284)治疗前基线变量与无浸润性疾病生存期和无复发间隔时间的单因素相关性
在预先设定的单变量分析中，激素受体状态和T分期(T2 vs T1)与IDFS率和RFI没有显著相关性。预先确定的HER2DX风险评分临界值50分，HER2DX高危与复发风险的增加显著相关，但与IDFS率无关(图6A–B)。本研究确定HER2DX风险评分32分的为区分高低风险的最佳临界值(图6C–D)。事后多变量分析显示，生存终点与任何探索的预后因素之间没有显著相关性[7]。
图 6按HER2DX风险组分层的10年无浸润性疾病生存期(A，C)和10年无复发生存期(B，D)
对3例远处复发患者的5个肿瘤样本进行事后分析显示，其中2例为激素受体阳性肿瘤患者，分别在骨和纵隔复发；1例为激素受体阴性肿瘤患者，在胸膜和纵隔复发。复发时，所有肿瘤均保持基线激素受体状态；3个肿瘤样本中有2个保持HER2阳性状态，1例转化为HER2阴性。5个样本均显示出HER2复制数相对于基线的增加，其中4个肿瘤样本显示出HER2的局灶性高扩增或高扩增。对基线和复发样本成对患者进行进化分析，发现染色体重塑基因中存在克隆致癌突变：1例患者中存在尾段ARID1A和EP300致癌突变，另1例患者复发样本中获得性KMT2A致癌突变。
公开的TCGA数据库中0%的1期HER2阳性TCGA样本在ARID1A、EP300或KMT2A中具有致癌突变，而本研究中1-4期HER2阳性TCGA样本的致癌突变率为5.5%[8][9]。
总结
本研究是首个报道了淋巴结阴性、HER2阳性、小肿瘤乳腺癌患者采用降阶梯辅助治疗的长期结果的研究。研究表明，紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗12周，序贯9个月的曲妥珠单药治具有极好的长期疗效，远处复发较少，耐受性好，最终确定紫杉醇联合曲妥珠单抗是此类患者的优选方案。通过探索性分析显示，高HER2DX评分或Luminal B亚型可能会增加复发风险，但仍需进一步验证。
审批编号：CN-132454
有效期：2025-3-24
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
文章来源：Tolaney SM, Tarantino P, Graham N, et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer: final 10-year analysis of the open-label, single-arm, phase 2 APT trial. Lancet Oncol. 2023;24(3):273-285. doi:10.1016/S1470-2045(23)00051-7
参考文献
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（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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