编者按：近年来，HER2阳性乳腺癌的创新疗法如过江之鲫，从大分子单抗的双靶联合，到小分子TKI及ADC药物的创新突破；从早期（新）辅助治疗到晚期解救治疗，抗HER2治疗的竞争非常激烈，其中也不乏中国原创药物、原创研究展现的硬核实力。在刚刚结束的2021年SABCS大会上，HER2阳性乳腺癌领域有哪些重磅研究？《肿瘤瞭望》特邀福建省立医院叶青松教授为我们介绍和点评如下。
PHEDRA研究
研究简介
PHEDRA研究是一项旨在评估吡咯替尼或安慰剂 曲妥珠单抗 多西他赛用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的Ⅲ期试验。研究设计及患者基线特征如下图所示。
至数据截止日期2021年4月30日，独立评审委员会（IRC）评估的吡咯替尼组tpCR（ypT0/is，ypN0）率相较安慰剂组显著提高19%（41.0% vs 22.0%，P＜0.001），bpCR（ypT0/is）率提高20.1%（43.8% vs 23.7%）。当地病理学家评估的tpCR率则分别为44.4%和24.3%。新辅助治疗后吡咯替尼组和安慰剂组的ORR分别为91.6%和81.9%。
吡咯替尼组和安慰剂组的≥3级AE发生率分别为71.3%和37.3%，严重AE发生率分别为14.6%和6.8%。吡咯替尼组最常见≥3级AE为腹泻（44.4%）、白细胞计数降低（16.3%）、呕吐（12.9%）、贫血（6.2%）、贫血（5.1%）等。3级腹泻主要发生在第一个治疗周期，第二个治疗周期后有所下降。未发生4或5级腹泻。吡咯替尼组有1例（0.6%）因腹泻停药。
专家点评
曲帕双靶联合化疗仍是目前HER2 乳腺癌新辅治疗的标准方案。多靶点TKI吡咯替尼可更全面地抑制HER2通路，一定程度上逆转大分子单抗的耐药。期待已久的PHEDRA研究和既往NeoSphere、Peony研究设计相似，只是把帕妥珠单抗换做TKI药物吡咯替尼，而且是基于中国人群的数据，入组分期更晚（12.4%肿瘤直径＞5 cm，77%淋巴结阳性），基线更差，所获41%的pCR率并不劣于其他研究数据。虽没有和曲帕双靶做头对头对照，无法直接比较，但该研究足以体现吡咯替尼的有效性，可作为新辅助治疗的选择之一。同时，需注意安全性管理，吡咯替尼组有127例（71.3%）患者发生3或4级不良事件，其中以腹泻最为常见，腹泻对于早期还是敏感的，但治疗期间逐渐减少，应做好腹泻和患者管理。
结合PHEDRA研究结果，笔者提出以下几点思考：
（1）对于原发耐药的HER2阳性乳腺癌，曲帕双靶的治疗可能无效，针对新辅助2、4周期疗效不佳的，选择“曲妥珠单抗 吡咯替尼”不同机制大小分子的治疗方案探索，有望为原发性耐药的患者带来临床获益。（2）如果4个周期“曲妥 吡咯”反应佳的患者，应该继续原方案2周期？还是根据研究设计术后补上4个周期蒽环？（3）既往新辅用过TKI药物，是否会影响后续奈那替尼强化模式？（4）目前还有其他研究正在探索吡咯新辅治疗的不同组合方案，比如TCbH＋吡咯6周期方案，初步分析pCR率为51.6%，EC＋吡咯续贯TH＋吡咯8周期pCR率高达73.7%。期待更多研究验证，也期待已经开展的吡咯替尼在辅助治疗的试验生存数据的呈现，未来含吡咯替尼新辅方案有望写入指南推荐。
PHENIX、PHOEBE研究
研究更新简介
PHENIX是一项评价吡咯替尼或安慰剂 卡培他滨用于既往接受过曲妥珠单抗 紫杉类治疗的HER2 转移性乳腺癌的Ⅲ期试验，既往期中分析显示吡咯替尼组PFS可较安慰剂组延长7个月（11.1 vs 4.1个月），ORR分别为68.6%和16%。
本次SABCS大会报告了该研究的OS数据。至数据截止日期2021年1月15日，安慰剂组中有94例患者序贯至吡咯替尼单药治疗。吡咯替尼组和安慰剂组的中位OS分别为34.9个月和23.6个月（HR 0.74，95%CI：0.54~1.02，P=0.068）。
PHOEBE是一项评价吡咯替尼或拉帕替尼 卡培他滨治疗经曲妥珠单抗和紫杉和/或蒽环治疗Ⅲ期试验，既往期中分析显示吡咯替尼组PFS可较拉帕替尼组延长5.7个月（12.5 vs 6.8个月），ORR分别为67%和52%。
本次SABCS大会报告了该研究的OS数据。至数据截止日期2021年3月31日，吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位OS分别为NA和26.9个月（HR 0.69，95%CI：0.48~0.98，P=0.02），2年OS率分别为66.6%和58.8%。亚组分析显示各亚组的获益趋势一致。但无曲妥珠单抗耐药（HR 0.60）患者获益更显著，而既往0线（HR 0.72）、1线（0.73）、2线（0.56）治疗患者的获益趋势一致。
专家点评
PHENIX研究更新的OS数据显示，对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性转移性患者，吡咯替尼联卡培他滨可有效延长OS，虽没有统计学差异（34.9 vs 23.6个，HR 0.74，95%CI：0.54~1.02；P=0.068），但中位OS延长了11.3个月，似乎也超过EMILIA研究T-DM1组的OS（29.9个月），长期疗效显著。同时，研究中看到94例安慰剂联合卡培他滨治疗进展的患者当中，有74例接受序贯的吡咯替尼单药治疗，仍可使这类患者取得23.6个月的长期生存获益。卡培他滨序贯吡咯替尼单药治疗并非标准模式（基于当时研究设计），但也间接印证了吡咯替尼在晚期HER2阳性乳腺癌治疗领域很好的有效性。
PHOEBE研究中，随着随访时间的延长，更新的OS阳性结果分析再次证实，吡咯替尼 卡培他滨是该患者人群的既定有效治疗选择，虽然OS数据尚不成熟（NA vs 26.9，HR 0.69，95%CI：0.48~0.98，P=0.02），但吡咯替尼 卡培他滨有延长总生存期的强趋势，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能够在晚期治疗中取得OS获益实属不易。大多数亚组分析均显示吡咯替尼 卡培他滨方案更优，而在曲妥珠单抗耐药亚组吡咯替尼联合卡培他滨未能带来显著获益（本研究耐药定义：辅助阶段曲妥珠单抗治疗完成后6个月内出现疾病复发，和/或转移阶段曲妥珠单抗治疗后3个月内疾病进展），其主要原因估计与样本量、事件数较少及统计效能有关。PHOEBE研究两次登上国际大会的口头汇报，其文章在Lancet Oncology刊登发表，吡咯替尼 卡培他滨已批准为中国转移性HER2阳性乳腺癌标准的二线治疗方案。
DESTINY-Breast03研究
研究更新简介
DESTINY-Breast03（以下简称DB-03）是全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中与T-DM1进行头对头比较，并取得具有显著临床意义阳性结果的全球多中心Ⅲ期研究。2021年ESMO大会报道结果显示达到主要研究终点，T-DXd相比T-DM1可显著72%的降低疾病复发或死亡风险（HR 0.2840，95%CI：0.2165~0.3727，P=7.8×10-22），OS数据尚未成熟，1年OS率分别为94.1%和85.9%（HR 0.5546，95%CI：0.3587~0.8576，P=0.007172，未达预设显著界限）
本次SABCS大会报道了该研究的亚组数据。如下图所示，HR状态（阴性或阳性）、是否既往帕妥珠单抗治疗、是否内脏转移、既往治疗线数（0-1或≥2）、是否脑转移等各亚组的PFS和ORR获益趋势一致。
其中，基线伴脑转移（HR 0.25）和无脑转移患者（HR 0.30）的疾病复发和死亡风险分别降低75%和70%；ORR也分别达到了67.4%和82.1%（高于T-DM1组的20.5%和36.6%），显示了T-DXd在脑转移（BM）患者中的良好疗效。
T-DXd组和T-DM1组的中位治疗时间分别为14.3个月 （范围：0.7~29.8）6.9个月（0.7~25.1）。尽管两组患者的任意TEAE（99.6% vs 95.4%）和≥3级TEAE（52.1% vs 48.3%）发生率相似，但T-DXd组的每患者年剂量调整率（EAIR）低于T-DM1组（任意TEAE：0.87 vs 1.43；≥3级TEAE：0.46 vs 0.72）；T-DXd组的停药率高于T-DM1组（13.6% vs 7.3%），但因此做出的剂量调整率相近（0.12 vs 0.11）。此外，没有观察到4级或5级的T-DXd相关ILD/肺炎事件，ILD/肺炎事件发生率在总人群、亚洲与非亚洲人群之间是近似的。
专家点评
2021 ESMO大会报道了DB-03研究T-DXd的非常惊艳的PFS数据，与T-DM1相比，研究者评估的PFS分别为25.1个月和7.2个月，BICR评估的T-DXd组mPFS尚未达到，ORR也有获益。今年SABCS进一步公布了DB-03研究的亚组分析结果。各个亚组（包括BM患者）中，T-DXd 相比T-DM1存在一致的PFS和ORR显著获益，与既往结果一致，包括HR状态、既往是否接受过曲帕双靶治疗、不同的治疗线数、内脏转移状态或者基线脑转移状态。
值得注意的是，对于基线存在脑转移患者获益与全体人群一致（ORR：67.4% vs 20.5%）。对颅内病灶进行抗肿瘤疗效评估，T-DXd组颅内CR率达到了27.8%，而T-DM1组仅为2.8%，显示突出的疗效，由此显现出大分子ADC药物在脑转移患者中具有突破性意义的治疗价值，为HER2阳性脑转移的患者带来新的治疗选择。
本研究看到T-DXd组安全性表现良好，间质性肺炎/肺炎发生率在亚洲（10.9%）和非亚洲人（10.0%）之间没有区别。DB-03中，ILD总发生率为10.5%，多为1~2级，无4级或5级事件发生，情况明显优于既往DB-01，安全性得到了很大的改善，可能和DB-03研究入组了更多治疗线数靠前的患者，以及近来我们对ILD有更多关注、重视，积累一定预防及治疗经验有关。
总体来看，笔者认为仍有以下几方面值得探讨：
（1）DB-03研究入组均是脑转移经治稳定的患者，而对于初始有脑转移又或脑转移进展的患者，ADC药物的疗效仍然需更多研究去验证。（2）在HER2CLIMB研究的脑转移患者中，新型TKI药物Tucatinib显示良好的数据，ADC多种治疗策略组合用于稳定或活动性BM患者的研究正在开展中，包括ADC联合TKI、联合帕妥以及联合度伐利尤单抗等，有望为BM乳腺癌提供更多新的治疗思路，为HER2阳性BM患者带来更多治疗希望。（3）随着患者长期用药的安全性管理水平提升，患者生活质量改善，生存期显著延长，部分患者可能带瘤长期生存，这是否会对晚期乳腺癌的综合诊疗理念带来改变？如各种局部抗肿瘤治疗、寡转移灶的治疗等，值得进一步探索。（4）2021 ESMO MBC指南、ABC6共识投票（89.1%），2022 V1 NCCN乳腺癌指南等均推荐T-DXd可作为HER2阳性乳腺癌经紫杉类和曲妥珠单抗治疗后进展的二线治疗优选方案，该药在国内上市后或将改变我国二线治疗格局。当然我们也期待DESTINY-Breast09（与曲帕双靶联合紫杉类对照的）一线研究结果公布，也期待更多我国自主的新型ADC药物研发及临床应用，让更多患者获益。
专家简介
福建省立医院
福建省立医院肿瘤外科 主任医师 行政副主任
福建省医学会乳腺病学分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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