世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌[1]。其中，激素受体阳性（HR ）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌占比达60%以上，如何实现HR /HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的生存获益是临床医生关注的重点话题。近日正在召开的2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，多项前沿进展重磅发布，研究数据再次更新，为这部分患者的临床治疗决策再添循证力证。本文中，西安交通大学第一附属医院杨谨教授将重点解读晚期HR /HER2-乳腺癌领域的最新数据，以期为一线治疗决策提供更多思路和建议。
西安交通大学第一医院肿瘤内科
医学博士 主任医师/教授
博士生导师 肿瘤内科副主任
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会委员
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
陕西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 访问学者
发表SCI论文40余篇
主持国家自然科学基金面上项目3项
陕西省科技进步二等奖2项
陕西省高校科技进步二等奖2项
氟维司群±ribociclib治疗绝经后HR /HER2- ABC的MONALEESA-3研究OS更新数据
研究设计：绝经后HR /HER2- ABC患者按2：1的比例随机分为接受氟维司群 RIB（联合组）或氟维司群 安慰剂（单药组）一线/二线治疗。既往数据已显示了这一联合治疗方案的OS获益（联合组和单药组mOS：NR vs 40.0月，HR 0.72，95% CI 0.57-0.92，P=0.00455）。
研究结果：此次报道的是研究的最终分析，中位随访56.3 月，分别有 68 例（14.0%）和 21 例（8.7%）患者仍在接受氟维司群 RIB或氟维司群 安慰剂治疗。此次随访延长后，再次证实了氟维司群 RIB带来的OS 获益（联合组和单药组mOS：53.7 vs 41.5月，HR 0.73，95% CI 0.59-0.90）（图1），这一获益在一线（联合组和单药组mOS：NR vs 51.8月，HR 0.64，95% CI 0.46-0.88）或二线治疗（联合组和单药组mOS：39.7 vs 33.7月，HR 0.78，95 % CI 0.59-1.04）中均有体现。多数亚组分析有一致的OS获益。表1显示了氟维司群 RIB联合治疗在ITT人群的无进展生存期（PFS）2、至化疗（CT）时间和无CT生存优势。
图1 氟维司群 RIB和氟维司群 安慰剂组的OS结果
表1 氟维司群 RIB和氟维司群 安慰剂组的PFS2、至CT时间和无CT生存事件
氟维司群 哌柏西利治疗HR /HER2 ABC的PALOMA-3研究OS更新数据
研究设计：521例内分泌治疗后进展的HR /HER2- ABC患者按2：1的比例随机分为氟维司群 哌柏西利或氟维司群 安慰剂治疗。既往的数据报道了氟维司群 哌柏西利治疗的PFS和OS获益。
研究结果：中位随访约73.3月发现氟维司群 哌柏西利治疗可降低死亡风险19.4%（95% CI 0.654–0.994，P=0.0221）。氟维司群 哌柏西利和氟维司群 安慰剂组的5年OS率分别为23.3%（95% CI 18.7-28.2）和16.8%（95% CI 11.2-23.3）（图2）。表2显示了ITT人群和不同亚组的OS结果，除了内分泌耐药或既往接受化疗的患者，其他亚组均可观察到OS获益。
图2 氟维司群 哌柏西利和氟维司群 安慰剂组的OS结果
表2 ITT人群和不同亚组患者的OS结果
氟维司群联合dalpiciclib对比氟维司群治疗内分泌治疗后复发或进展的HR /HER2-晚期乳腺癌DAWNA- 1研究
研究设计：这项多中心、随机对照双盲III期临床研究将局晚期或转移性HR /HER2-乳腺癌患者按2：1的比例随机分为氟维司群 dalp或氟维司群 安慰剂治疗，主要终点为研究者评估的PFS。
研究结果：361例患者随机分为氟维司群 dalp（241例）和氟维司群 安慰剂（120例）治疗组，中位随访10.5月。结果显示，氟维司群 dalp显著延长了研究者评估的PFS（氟维司群 dalp和氟维司群组mPFS：15.7 vs 7.2月，HR 0.42，95% CI：0.31-0.58；P＜0.0001）。经独立评审委员会评估的PFS与研究者评估的结果一致。至第一次后续化疗时间氟维司群 dalp组同样获益（TFSCT，HR 0.47，95% CI：0.32-0.69；P＜0.0001）（表3）。OS数据尚不成熟。氟维司群 dalp组和氟维司群 安慰剂组经研究者评估的客观缓解率（ORR）分别为27.0%和20.0%（P=0.0727），经独立评审委员会评估的ORR分别为30.3%与15.6%（P=0.0015）。安全性方面可控。
表3 两组患者的PFS、TFSCT和ORR结果
氟维司群联合CDK4/6i治疗HR /HER2-晚期乳腺癌的OS数据：FDA汇总分析
研究设计：研究汇总了三项氟维司群联合CDK4/6i治疗ABC的临床研究共计1948例患者的数据。
研究结果：表4显示了所有患者、一线治疗和二线治疗患者的OS结果。在不同的孕激素受体表达状态、转移部位、肿瘤组织学、ECOG评分、种族和新发转移情况的亚组中，均可见氟维司群联合CDK4/6i治疗的OS获益。
表4 所有患者、一线治疗和二线治疗患者的OS结果
专家点评
自2015年以来，三种CDK4/6i的PALOMA、MONALEESA和MONARCH系列研究带来了HR /HER2-晚期乳腺癌的治疗变革[2-4]，当前CDK4/6i联合内分泌治疗已成为国内外诸如美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗癌协会（CACA）、晚期乳腺癌（ABC5）等众多指南的一线治疗推荐。
综合分析MONALEESA-3和PALOMA-3研究结果，首先，氟维司群联合CDK4/6i在实现PFS获益的基础上，进一步证实了OS的长期获益。MONALEESA-3研究[5]是首个证实氟维司群联合CDK4/6i一线治疗晚期乳腺癌或完成辅助/新辅助内分泌治疗12月后复发患者有效的临床研究，此次在长达56.3 月的中位随访后发现，氟维司群联合RIB可减少死亡风险27%，特别是该方案作为一线治疗时，可降低死亡风险达36%。这一显著的OS获益坚定了我们一线应用氟维司群联合RIB的信心。此次更新的PALOMA-3研究数据，在长达73.3月的中位随访后，氟维司群联合哌柏西利的5年OS率为23.3%，降低死亡风险19.4%，也具有了统计学差异。而三项氟维司群联合CDK4/6i治疗ABC的临床研究OS汇总分析，再次证实了氟维司群联合CDK4/6i治疗可为多个亚组患者带来OS获益。
第二，CDK4/6i一线治疗HR /HER2-晚期乳腺癌的拍档选择。在愈发强调乳腺癌患者全程管理治疗理念的今天，对于晚期患者，一线治疗决策尤需谨慎，其不仅对患者的预后有着直接作用，也可通过影响二线或后线治疗间接影响患者的总生存。已有研究探索了CDK4/6i一线治疗的最佳拍档，如2020年ASCO年会上PARSIFAL研究比较了氟维司群或来曲唑联合CDK4/6i一线治疗的疗效和安全性，但未得出确定性的结论；亚组分析显示，芳香化酶抑制剂（AI）经治亚组患者，氟维司群治疗更有优势。而此次MONALEESA-3研究更新的OS数据显示，氟维司群联合CDK4/6i一线和二线治疗降低死亡风险分别为36%和22%，联合治疗可延长ITT人群的PFS2、至CT时间和无CT生存优势。PFS2是近年来新出现的临床疗效评价指标，定义为从随机化开始至第二次疾病进展或死亡的时间，可用于评估前线治疗对后线治疗的正面或负面影响。氟维司群联合CDK4/6i一线治疗不仅可延长PFS1，还可延长PFS2、至CT时间，最终转化为患者的OS获益。结合探索氟维司群 哌柏西利一线治疗内分泌敏感的HR /HER2-绝经后ABC患者的FLIPPER研究，结果显示氟维司群 哌柏西利的疗效优于氟维司群 安慰剂，均为氟维司群联合CDK4/6i在内分泌治疗敏感人群中的一线应用提供了循证证据。因此，CSCO乳腺癌诊疗指南推荐，对于HR /HER2- ABC患者，应基于既往内分泌治疗背景，选择CDK4/6i的拍档。
第三，氟维司群联合CDK4/6i治疗的优势人群探索。PALOMA-3研究亚组分析发现，联合治疗的OS获益在大多数亚组中均可见，除外内分泌耐药和既往接受化疗的患者。内分泌耐药一直是困扰HR 乳腺癌治疗的临床难题，目前已有诸如ESR1、PIK3CA和TP53等基因突变状态、治疗过程中cfDNA突变的动态变化等对疗效预测的相关研究，未来随着对内分泌耐药分子机制认知的不断深入以及PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂的临床应用，有望进一步改善HR /HER2-晚期乳腺癌患者的预后。
第四，DAWNA-1研究探索了中国人群应用氟维司群联合dalpiciclib治疗HR /HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。与既往研究一致，研究达到了主要终点，PFS获益显著。我们也期待后续OS结果的发布。
综上，以上研究再次验证了氟维司群联合CDK4/6i是治疗HR /HER2-晚期乳腺癌患者的有效方案，纵观全局，CDK4/6i治疗足够强大，搭档略有差异，需要根据患者既往辅助内分泌治疗药物，无瘤治疗间歇期，纵贯治疗策略，患者既往内分泌治疗耐受性和安全性综合考虑，优选CDK4/6i的最佳伴侣。
CDK4/6i治疗内脏危象HR /HER2-晚期乳腺癌的真实世界数据
研究设计：研究者分析了TriNetX平台约6400万患者的生存数据，对2015~2020年共计5966例HR /HER2-转移性乳腺癌患者的生存数据进行倾向评分匹配。内脏危象定义为肝转移伴肝功能障碍，淋巴管炎伴呼吸困难或发生全血细胞减少症。
研究结果：906（15%）例患者接受了CDK4/6i治疗。CDK4/6i带来了OS的显著性获益（接受CDK4/6i治疗和未接受CDK4/6i治疗患者的mOS：59.6 vs 46.2月，2年OS率为71.6%和61.4%，P=0.0002）。CDK4/6i一线治疗较其他治疗可降低死亡风险30%（一线接受CDK4/6i治疗和一线未接受CDK4/6i治疗患者的mOS：59.6 vs 41.5月，95% CI 0.57-0.86，P＜0.0001）。336例诊断时有内脏危象的患者中，61例（18%）接受了CDK4/6i一线治疗。诊断时有内脏危象和没有内脏危象患者的mOS分别为8.1和210月。内脏危象患者从接受CDK4/6i开始即可获得持续的OS获益（2年OS率分别为26.1%和8.1%，mOS分别为11和6月，P=0.01）。
专家点评
内脏危象并非单纯的内脏转移，而是指危重的内脏情况需快速有效的治疗以控制疾病进展，尤其是指一旦进展后就失去化疗机会的情况，包括①肺淋巴管转移并且静息状态下需要吸氧；②静息时呼吸困难迅速加重，胸腔积液引流未能缓解；③弥漫肝转移并且胆红素≥1.5倍正常上限（没有胆道梗阻的情况下）；④广泛的骨髓转移；⑤有脑膜转移；⑥有症状的脑实质转移。
乳腺癌内脏危象多见于HR 晚期患者，预示着预后不良。既往化疗是内脏危象的主要治疗手段，内分泌联合靶向治疗时代又该如何制定治疗决策？已有研究显示CDK4/6i联合内分泌治疗可为肝转移等内脏转移患者带来生存获益，但目前尚缺乏针对内脏危象患者的临床研究结果。2017年一项回顾性研究发现，内脏危象患者对化疗的耐受性较差[6]，因此当前专家共识认为，对于骨髓广泛转移临床化疗耐受性差的患者，可考虑CDK4/6i联合内分泌治疗的应用。得益于靶向治疗在HR /HER2-晚期乳腺癌领域的突破性进展，内分泌治疗的适应证不断延伸，未来，可进一步探索CDK4/6i联合内分泌治疗在内脏危象前状态和高肿瘤负荷患者中的合理应用，优化治疗策略，有望攻克内脏危象这一内分泌治疗的“禁忌证”。
HR /HER2-晚期乳腺癌的治疗已步入内分泌联合靶向治疗时代，氟维司群联合CDK4/6i一线治疗显著延长了患者的PFS和OS，与此同时，更快的起效时间、更显著的客观缓解率也实现了短期疗效的大幅改善。这一联合治疗方案在内分泌敏感患者中的疗效已得到证实，未来如何提高内分泌耐药、内脏危象前状态HR /HER2-晚期乳腺癌的治疗效果是我们探索的方向。
参考文献
[1] https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/
[2] Rugo HS, et al. Breast Cancer Res Treat 2019;174(3)719-729.
[3] Johnston S, et al. NPJ Breast Cancer 2019;55.
[4] Hortobagyi GN, et al. Ann Oncol 2018;29(7)1541-1547.
[5] Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):514-524.
[6] Sbitti Y, et al. World J Oncol. 2017 Aug;8(4):105-109.
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