激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）是乳腺癌最常见的亚型，占比约为60％。作为晚期乳腺癌（ABC）内分泌治疗全程中的基石药物，氟维司群从一线到后线治疗都担当了重要角色。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）与氟维司群的联合为HR+/HER2- ABC患者生存结局带来了革命性突破。
2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，HR+/HER2- ABC治疗相关研究亮点众多，从MONALEESA-3、PALOMA-3等经典研究的结果更新到新型CDK4/6i与氟维司群的联合探索，从“后CDK4/6i时代”新型靶向药物联合氟维司群后线治疗的研究到“CDK4/6i+氟维司群+”三联组合的初探。CDK4/6i+氟维司群的地位进一步夯实，CDK4/6i后时代也显现出新的曙光。本文中，贵州医科大学附属医院刘蜀教授将翔实解读本届ASCO年会上该领域的几项代表性研究，分享观点，展望方向。
贵州医科大学附属医院乳腺外科 科副主任
乳腺外科二病区负责人
主任医师，医学博士，博士研究生导师
医学美容主诊医生，国家级二级心理咨询师
中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌（CBCS）专业委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员暨乳腺癌多学科诊疗学组常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员
中国妇幼保健协会乳腺病专业委员会常委
中国光华科技基金会长江学术带乳腺联盟副主任委员
北京癌症防治协会乳腺癌专业委员会青年委员
贵州省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
贵州省抗癌协会乳腺癌专委会青委会副主任委员兼秘书
贵州省乳腺疾病专科联盟副理事长兼秘书长
贵州省整形美容协会乳腺整形分会副主任委员
氟维司群±ribociclib治疗绝经后HR+/HER2- ABC的MONALEESA-3研究OS更新数据
本次报告了III期MONALEESA-3研究延长随访16.9个月后的总生存期（OS）结果，中位随访56.3个月。随着随访时间延长，OS持续改善，ribociclib+氟维司群组mOS显著优于安慰剂+氟维司群组（53.7个月对41.5个月，HR 0.726，95% CI 0.588~0.897）。且无论一线还是二线治疗，ribociclib+氟维司群组mOS均一致获益（一线为未达到对51.8个月，HR 0.64，95% CI 0.464~0.883；二线为39.7个月对33.7个月，HR 0.78，95% CI 0.587~1.037）。
图 总人群的OS结果
图 一线治疗患者的OS结果
图 二线治疗患者的OS结果
氟维司群+哌柏西利治疗HR+/HER2 ABC的PALOMA-3研究OS更新数据
本次报告了PALOMA-3研究中位随访时间延长至73.3个月的关键次要终点OS更新结果。随着随访时间延长，OS持续改善，哌柏西利+氟维司群组中位OS显著优于安慰剂+氟维司群组（34.8个月对28.0个月，HR 0.81，95% CI 0.65 ~ 0.99，P=0.0221）；两组5年OS率分别为23.3%（95% CI 18.7~28.2）和16.8%（95% CI 11.2~23.3）。前线内分泌治疗敏感或晚期未接受过化疗的患者OS获益更显著。
图 OS结果
表 ITT人群和不同亚组患者的OS结果
专家点评
本届ASCO年会中，PALOMA-3研究和MONALEESA-3研究[1-2]这两项改变HR+/HER2-ABC患者治疗实践和生存预后的关键性试验同期更新了OS结果，均显示了CDK4/6i+氟维司群带来的持续OS获益，且无论一线还是二线治疗人群均一致获益，进一步夯实了该方案的临床地位。
此外，我们看到，PALOMA-3研究此次延长随访28.5个月之后，较2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中首次报告的OS数据（34.9个月对28.0个月，HR 0.814，95% CI 0.644 ~ 1.029，P=0.0429），HR值和P值均进一步降低，OS优势更加显著。分析其原因，可能与晚期阶段未化疗人群的OS获益进一步显现有关，提示内分泌治疗优先的重要性。总之，PALOMA-3研究和MONALEESA-3研究分别随访长达6年和5年以上确证的CDK4/6i+氟维司群带来的OS显著获益，带给我们更多信心和期待。
氟维司群联合dalpiciclib对比氟维司群治疗内分泌治疗后复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌DAWNA- 1研究
该研究共纳入了361例符合条件的患者，中位随访10.5个月，相较于安慰剂+氟维司群组（120例），dalpiciclib+氟维司群组（241例）PFS显著改善（mPFS分别为15.7个月和7.2个月，HR 0.42，95% CI 0.31~0.58，P＜0.0001），后续首次化疗时间间隔也显著延长（中位值：未达到对14.2个月，HR 0.47，95% CI 0.32~0.69，P＜0.0001）（表3）。该研究达到了主要终点，dalpiciclib+氟维司群可作为内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2- ABC患者的一种治疗新选择。
表 两组患者的PFS、TFSCT和ORR结果
专家点评
Dalpiciclib（SHR6390）是一种新型CDK4/6i，已被初步证实在经治的HR+/HER2- ABC中的耐受性和抗肿瘤活性。DAWNA-1研究此次报告的数据显示，dalpiciclib+氟维司群能显著延长PFS，这与PALOMA-3研究及MONALEESA-3研究前期的主要终点PFS结果一致，dalpiciclib+氟维司群为内分泌治疗耐药的HR+/HER2- ABC患者提供了新的治疗选择。
DAWNA-1研究的主要意义一方面在于证明了dalpiciclib+氟维司群方案在国人的有效性和安全性，同时也进一步印证了CDK4/6i+氟维司群这一“黄金组合”的重要地位。从《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021版）》中我们也看到，对于他莫昔芬（TAM）/非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）/甾体类AI治疗失败的HR+ABC患者，CDK4/6i+氟维司群都是I级推荐的标准方案[3]。
Alpelisib联合氟维司群治疗PIK3CA突变的HR+ABC患者的长期疾病控制效果
此项分析中，结合SOLAR-1研究和CBYL719X2101(X2101)研究中的PFS水平，长期疾病控制定义为疾病控制时间≥18个月。SOLAR-1研究这项III期随机对照试验（RCT）纳入的是经芳香化酶抑制剂（AI）治疗后进展的PIK3CA突变HR+/HER2- ABC患者，alpelisib联合氟维司群组有30.2%（51/169）的患者达到了长期疾病控制，mPFS为33.5个月（95% CI 27.4个月~未达到），其中一线和二线内分泌治疗耐药比例分别为5.9%（3/51）和66.7%（34/51）；最常见的不良事件为胃肠道反应。X2101研究是一项I期试验，在经抗雌激素治疗后进展或经抗雌激素辅助治疗后复发的晚期实体瘤患者中，接受alpelisib联合氟维司群治疗的ABC患者有13.5%（7/52）达到了长期疾病控制，疾病控制时间最长达到47.8个月。
研究者认为，在PIK3CA突变这一内分泌治疗耐药的难治性HR+/HER2- ABC人群中，考虑到接受氟维司群单药及联合CDK4/6i治疗的mPFS分别为4.6~9.3个月和9.5~16.4个月，长期疾病控制≥18个月被认为是可接受的。这两项研究中，PIK3CA突变的HR+/HER2- ABC患者都有一定比例实现了长期疾病控制，其中包括多线耐药人群。安全性也与前期报道一致。
Alpelisib联合氟维司群可有效治疗PIK3CA突变的HR+/HER2- ABC患者：来自EAP（the French early access program）数据集——氟维司群经治后仍可获益
这是一项基于EAP的真实世界回顾性分析，评价了alpelisib联合氟维司群在CDK4/6i耐药的PIK3CA突变HR+/HER2- ABC患者后线治疗中的有效性和安全性。纳入患者排除了内脏危象和炎性乳腺癌人群。结果显示，纳入分析的209例患者（来自10家中心）中位经治线数为4线（1~14线），经治方案包括CDK4/6i（98.8%）、化疗（76.1%）、氟维司群（单药或联合，78%）及依维莫司（58.8%）等。中位随访7个月，mPFS和客观缓解率（ORR）分别为4.0个月（95% CI 3.5~5.0）和35.4%（164例患者可评估）。多因素分析显示，PS评分＜3分（HR 0.03, 95% CI 0.02~0.29）和氟维司群经治（HR 0.53, 95% CI 0.32~0.89）与更长的PFS显著相关。最常见的3~4级不良事件（AEs）是高血糖（13.4%）。尽管患者多线耐药，alpelisib联合氟维司群仍显示了确切的临床有效性，且既往依维莫司和氟维司群经治均不影响疗效。
图 既往经/未经氟维司群治疗患者的PFS结果
专家点评
CDK4/6i创造了HR+/HER2-ABC患者的生存辉煌，已成为其一线标准治疗选择。后CDK4/6i时代，PI3K抑制剂联合氟维司群提供了新的治疗选择。PIK3CA突变在HR+/HER2-ABC患者中的发生率约为40%，与耐药及生存预后不良相关。摘要号1054报告了经alpelisib 联合氟维司群治疗获得肿瘤长期控制的PIK3CA 突变的HR+/HER2- ABC患者疗效数据。在这一难治性群体中能达到30.2%的长期疾病控制率实属不易，且实现长期疾病控制的患者中二线内分泌治疗耐药比例高达66.7%；同时，alpelisib联合氟维司群组有部分患者PFS仍未达到。X2101研究中也有13.5%的患者达到长期疾病控制，且有患者疾病控制时间长达47.8个月。
作为RCT循证医学证据的有益补充，真实世界研究（RWE）的地位日益提升。摘要号1064报告了来自真实世界、alpelisib联合氟维司群后线治疗CDK4/6i经治的PIK3CA突变HR+/HER2- ABC患者的分析数据。在中位经治线数高达4线（1~14线）的人群中，仍有35.4%的ORR，且氟维司群经治者PFS仍可获益。
后CDK4/6i时代的治疗和药物选择将是未来亟需解决的重要临床问题。上述数据亮点进一步确证了alpelisib联合氟维司群对于存在PIK3CA突变的内分泌治疗耐药的HR+/HER2- ABC患者的有效性，包括多线耐药者，且无论既往是否接受过氟维司群治疗均可获益，再次印证了氟维司群在内分泌全程治疗中的基石地位，也提示了积极的基因检测或可为内分泌治疗耐药患者寻找到新的精准治疗机会。
Xentuzumab联合abemaciclib+氟维司群用于伴或不伴脏器转移的HR+/HER2-ABC患者的Ib期研究
该研究入组患者为经内分泌治疗（包括辅助治疗）进展的绝经后HR+/HER2-ABC患者，且肿瘤转移后未接受过化疗及一线以上的内分泌治疗。入组患者接受xentuzumab + abemaciclib +氟维司群方案治疗。主要终点为18个月PFS率，次要终点包括疾病控制率（DCR）。本次报告了伴和不伴脏器转移（D1和D2）两个扩展队列的DCR初步数据。结果显示，截至2021年1月，D1队列（33例）和D2队列（31例）中位治疗时间分别为7.5个月和9.2个月，共有40例患者仍在继续治疗中。D2队列有19例患者存在骨转移。D1和D2队列DCR分别为64%[其中部分缓解（PR）17例]和55%（其中PR 5例）。中位疾病控制持续时间均为10.9个月。部分患者尚未达到24周，完整的DCR数据将在后期公布。两个队列中最常见的AEs均为腹泻和恶心。这一疾病控制效果鼓舞人心，且方案安全可控。
专家点评
CDK4/6i联合内分泌治疗是HR+ ABC的标准方案，以其为基础的“加法”探索也正在逐渐兴起。Xentuzumab是一种胰岛素样生长因子（IGF）中和抗体，已被证实联合内分泌治疗和依维莫司可为无脏器转移的HR+ ABC患者带来PFS获益[4]。IGF通路激活会导致细胞周期蛋白D1增加，为IGF抑制剂与CDK4/6i的联合奠定了机制基础。
摘要号1057这项研究是Ib期试验，本次报告的是次要终点DCR的初步数据。无论是否有脏器转移，经xentuzumab + abemaciclib +氟维司群方案治疗，两个队列都看到了非常不错的DCR（64%和55%），中位疾病控制持续时间均达10.9个月，且安全性可控。对于这类“1+1+1”的探索，药物毒性、治疗成本、额外生存获益都是大家最关注的问题。更多的疗效数据值得期待，希望“CDK4/6i+氟维司群+”方案能有新的突破。
本文中分享的四类研究数据分别代表了目前HR+ ABC治疗领域探索的四个重要方向：①CDK4/6i+氟维司群经典研究的更新结果——令证据力度更上一层楼；②新型CDK4/6i+氟维司群对经典研究设计的“复刻”版印证——丰富了临床中CDK4/6i药物种类选择；③ “后CDK4/6i时代”针对内分泌耐药机制的新型靶向药物+氟维司群的后线治疗探索——有效承接CDK4/6i进展后的治疗；④在CDK4/6i+氟维司群的基础上，探索“1+1+1”能否“＞3”的问题——在不增加毒性反应、符合药物成本效益原则的前提下，拭目以待其能否带来额外的生存获益。
综上，ABC内分泌治疗领域新药物、新研究、新数据层出不穷，学术发展呈欣欣向荣之势，但一方面，如何辩证地看待数据、合理地为患者选择方案对临床医生提出了更高的要求；同时，新药物、新方案的临床价值仍有待更长随访、更多数据进一步论证。
参考文献
[1] Rugo HS, et al. Breast Cancer Res Treat 2019;174(3)719-729.
[2] Slamon DJ, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 20;36(24):2465-2472.
[3] 中国临床肿瘤学指南工作委员会，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021版）》.
[4] Schmid P, et al. Breast Cancer Res. 2021 Jan 15;23(1):8.
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