KEYNOTE-158（NCT02628067）是一项单臂、开放标签的II期篮子研究（basket study），评价帕博利珠单抗（Pembrolizumab，一种IgG4抗PD-1单克隆抗体）在初治或经治的11种实体瘤的晚期患者的抗肿瘤活性，纳入的癌种包括肛门鳞状细胞癌、胆囊腺癌（胆囊或胆道(肝内或肝外胆管癌)除了壶腹以外）、肺、阑尾、小肠，结肠，直肠或胰腺的神经内分泌肿瘤（高分化和中分化）、子宫内膜癌(肉瘤和间充质肿瘤除外)、宫颈鳞状细胞癌、外阴鳞状细胞癌、小细胞肺癌、间皮瘤、甲状腺癌、唾液腺癌(不包括肉瘤和间充质肿瘤)或任何晚期实体肿瘤，除了高度微卫星不稳定性结直肠癌(CRC)。
近30年来小细胞肺癌的研究进展及其缓慢，其治疗方式和药物基本无变化，因此其生存改善并不明显。因此，SCLC的治疗探索从未止步。近年来，免疫治疗因低毒高效被广泛应用于各大癌种，SCLC就是其中之一。2018年ASCO发布了Keynote-158研究SCLC部分的数据。
背景
KEYNOTE-158（NCT02628067）是一项II期篮子研究（basket study），评价帕博利珠单抗（pembrolizumab，一种IgG4抗PD-1单克隆抗体）的抗肿瘤活性，纳入了11个癌种的患者，其中也包括了小细胞肺癌（SCLC）患者。
方法
入组标准包括：患者年龄≥18岁，伴有晚期小细胞肺癌；疾病程度可以根据RECIST v1.1标准进行评判； ECOG评分≤1；疾病不可治愈，表现为既往治疗失败或进展、或对标准治疗不耐受；能够提供用于PD-L1和其他生物标志物检测的肿瘤样品。帕博利珠单抗200 mg每3周一个疗程，直至疾病进展或不能耐受治疗毒性或至多用药2年。主要终点指标是ORR、DOR和PFS，OS是次要终点指标，通过Kaplan-Meier方法估计。治疗过程中，第一年每9周进行一次肿瘤影像学评估，之后每12周进行一次。肿瘤缓解根据RECIST v1.1标准，由独立的中央放射学评审委员会进行判定。PD-L1阳性定义为PD-L1联合阳性评分≥1%。
结果
在107名SCLC患者中，中位年龄为63岁（范围24-84岁），85名患者（79%）曾经接受过1-2次治疗。截止2017年8月23日数据分析时，36名（34%）患者仍然继续在研究中；中位随访时间为10.1个月（范围0.5-17.5）。PD-L1阳性患者42例（39%），PD-L1阴性50例（47%）；无微卫星不稳定性高（MSI-H）的患者，83名患者（78%）具有微卫星稳定型（MSS）肿瘤。总体来看，ORR为18.7%（20/107；95%CI，11.8-27.4），PD-L1阳性肿瘤患者ORR为35.7%（15/42；95%CI，21.6-52.0），PD-L1阴性肿瘤患者ORR为6.0% （3/50；95%CI，1.3-16.5）。总体而言，尚未达到中位DOR（范围，2.1 +至13.2 + 个月）；12名患者（77%）的DOR≥9个月。所有患者中位PFS为2.0个月（95%CI，1.9-2.1），PD-L1阳性患者中为2.1个月（95%CI，2.0-9.9），PD-L1阴性的患者中位PFS为1.9个月（95%CI，1.6-2.0 ）。中位OS总体为9.1 个月（95%CI，5.7-14.6），PD-L1阳性肿瘤患者为14.6 个月（5.6-NE），PD -L1阴性患者为7.7 个月（95%CI，3.9-10.4）。63名患者（59%）发生治疗相关的不良事件，并导致4例停药和1例死亡（肺炎）。
结论
帕博利珠单抗在治疗晚期小细胞肺癌患者中表现出理想的抗肿瘤活性和持久反应，特别是在PD-L1阳性的患者中疗效更为显著。
帕博利珠单抗治疗晚期SCLC的总客观有效率为19%，根据PD-L1表达情况的不同，患者疗效也存在差异，PD-L1表达阳性患者有效率为35.7%，而PD-L1表达阴性患者的有效率仅有6%。截止2017年8月23日该数据统计分析时，中位缓解持续时间还未达到，初步估计在治疗起效的患者中，大约有73%的患者有大于1年的缓解持续时间。PD-L1表达阳性的患者中位OS也达到了14.9个月，而传统广泛期SCLC的治疗方式主要为EP或IP方案化疗为主，其中位生存时间在7到12个月，而5年的生存率小于2%。与传统化疗相比较，帕博利珠单抗免疫治疗显著延长了患者的生存时间，因此，对于PD-L1表达阳性的SCLC患者，帕博利珠单抗免疫治疗是一种可选的治疗策略。化疗和免疫治疗同样可以改善SCLC患者的生存，那么免疫联合化疗效果如何呢？让我们共同期待大型III期临床研究KEYNOTE-604研究结果的公布。
多中心1B期KEYNOTE-028研究结果显示，在经治PD-L1表达阳性的晚期宫颈癌患者中，帕博利珠单抗单药治疗显示出较好的抗肿瘤活性和良好的安全性。KEYNOTE-158研究同时也纳入了部分宫颈癌患者，该研究前期82例患者的数据分析结果与KEYNOTE-028研究一致，确认了帕博利珠单抗单药治疗晚期宫颈癌的疗效。KEYNOTE-158研究本次分析尝试去探索全部98例经治晚期宫颈癌患者中帕博利珠单抗单药的有效性和安全性。
目的
评估帕博利珠单抗单药在经治晚期宫颈癌患者的抗肿瘤活性，包括客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存（PFS）和中生存（OS），同时评估药物的安全性。
方法
入组标准包括：患者年龄≥18岁，组织学或细胞学确认的晚期宫颈癌；至少经过一线标准治疗后进展或不能耐受； ECOG评分≤1；能够提供用于PD-L1和其他生物标志物检测的肿瘤样品。帕博利珠单抗200 mg每3周一个疗程，直至疾病进展、不能耐受的毒副作用、患者拒绝用药或者研究者决定停药。根据RECIST v1.1来评估药物疗效，前12个月每9周评估一次，12个月以后每12周评估一次。该研究的主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要研究终点是缓解时间，PFS和OS。
结果
在98名晚期宫颈癌患者中，中位年龄为46岁（范围24-75岁），34名患者（34.7%）曾经接受过1-2次治疗。截止2018年1月15日数据分析时，中位缓解时间尚未达到，截止数据分析时，12例有效患者中6例患者疗效仍在持续中。中位随访时间为10.2个月（范围0.6-22.7）。PD-L1阳性患者82例（83.7%），PD-L1阴性15例（15.3%）。总体来看，ORR为12.2%（12/98；95%CI，6.5-20.4），PD-L1阳性肿瘤患者ORR为14.6%（12/82；95%CI，7.8-24.2），PD-L1阴性肿瘤患者ORR为0.0% （0/15；95%CI，0-21.8）。所有患者中位PFS为2.1个月（95%CI，2.0-2.2）。中位OS总体为9.4 个月（95%CI，7.7-13.1）。25名患者（25.5%）发生治疗相关的不良事件，3-4级不良反应事件的发生率为5.1%，无药物相关性死亡事件发生。
结论
经治晚期宫颈癌患者的ORR为12.2%，其中3例患者出现完全缓解。PD-L1阳性82例患者的ORR为14.6%，而15例PD-L1表达阴性患者免疫治疗无效。中位缓解时间尚未达到，截止数据分析时，12例有效患者中6例患者疗效仍在持续中。该研究PD-L1阳性患者疗效和KEYNOTE-028、KEYNOTE-158前分析结果一致，安全性数据也基本和其他晚期癌种一致。
由于KEYNOTE-158研究入组PD-L1表达阴性患者较少，仅有15例，均无疗效，而PD-L1阳性患者中14.6%患者疗效为CR或PR，说明基于生物标志物PD-L1表达情况来选择能从帕博利珠单抗免疫治疗获益的宫颈癌患者人群。基于KEYNOTE-158研究数据，美国FDA批准帕博利珠单抗上市，用于治至少经过一线治疗的PD-L1表达阳性的晚期宫颈癌患者。帕博利珠单抗成为首个获批用于二线治疗晚期宫颈癌的抗PD-L1药物，尤其为PD-L1表达阳性患者带来了新希望。
综上所述，无论是SCLC还是宫颈癌，PD-L1表达阳性患者更能从帕博利珠单抗免疫治疗中获益，因此该类患者在应用帕博利珠单抗免疫证治疗前应该先行PD-L1表达情况检测，真正达到精准治疗，检测先行。KEYNOTE-158其他癌种研究结果将陆续公布，希望免疫治疗同样也可以给其他癌种患者带来生存获益。
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