KEYNOTE-028 是一项开放式、Ib多队列研究（20个队列），探讨派姆单抗治疗PD-L1阳性肿瘤的有效性和安全性，美国Ott教授在JCO上发文，报告了SCLC队列派姆单抗治疗的安全性、有效性和相关生物标志。
广泛期小细胞肺癌（SCLC）几乎都发生于重度抽烟者，占所有肺癌15%，预后通常很差，中位OS仅8-12个月，2年OS率5%，尽管一线铂类+依托泊苷的治疗反应率50% -80%，但很快进展，二线治疗效果差。目前仍推荐拓普替康为二线治疗，但反应率仅有15%-20%，且持续时间很短。
肿瘤通过上调PD-L1与T细胞PD-1结合躲避T细胞杀伤，阻滞PD-1或PD-L1可能会诱导持续的客观治疗反应，治疗前PD-L1表达与PD-1/PD-L1抑制治疗反应相关。派姆单抗是高度选择性人源化单抗，结合PD-1受体，阻滞其与配体相互作用，增加T细胞杀伤肿瘤细胞，已证实派姆单抗在多个肿瘤类型中具有活跃的抗肿瘤活性和安全性。本研究中报告了派姆单抗治疗SCLC的结果。
KEYNOTE-028研究中，SCLC患者接受派姆单抗10mg/kg，2周一次，共24个月或疾病进展/不耐受。免疫组化评估PD-L1，阳性定义为膜PD-L1表达≥1%。前6个月每8周评估一次，其后每12周评估一次，副反应（AEs）按NCI CTC标准。主要研究终点是安全性、耐受性和客观反应率（ORR），次要终点包括无进展生存、总生存和反应持续时间。
这项研究首次评估免疫节点抑制剂派姆单抗治疗既往接受过治疗的广泛期SCLC，派姆单抗显示具有抗肿瘤活性，耐受性良好，安全性同以往报道。
早期研究证据表明肿瘤PD-L1表达是预测PD-1抑制治疗活性的标志，因此这项研究中强制性进行PD-L1表达检查。与NSCLC相比，PD-L1在SCLC的表达更低，只有31.7%。肿瘤PD-L1表达具有异质性，PD-L1上调至少部分源于分泌干扰素γ的T细胞，这称作被动免疫拮抗。NSCLC中T细胞较SCLC增多，这可能是PD-L1表达不同的原因，不过仍需进一步探讨。
这项研究中派姆单抗治疗的ORR达33.3%，优于拓普替康的7%-24%，而且肿瘤反应快速持久，中位反应时间2个月，中位反应持续时间19.4个月，这同化疗反应持续时间短形成鲜明对比。
其它免疫节点抑制剂，如伊匹单抗、纳武单抗也曾治疗过广泛期SCLC，尽管开始时表现出部分治疗活性，但伊匹单抗联合标准EP方案用作维持治疗时不能改善OS。CheckMate 032研究评估了单药纳武单抗和纳武单抗联合伊匹单抗治疗广泛期SCLC，这项研究中未考虑PD-L1表达状态，单药纳武单抗ORR只有10%，中位治疗反应持续时间尚未达到，纳武单抗联合伊匹单抗ORR在二个队列中分别为19%和23%。治疗相关副作用联合组更高。
PD-L1在肿瘤和免疫细胞上的表达与 PD-1/PD-L1抑制治疗获益相关，不过SCLC中采用PD-L1选择患者的作用尚不清楚。这项研究中派姆单抗的ORR为33.3%，而CheckMate 032研究中单药纳武单抗的ORR只有10%，提示PD-L1可能与派姆单抗单药疗效增加有关。不过CheckMate 032研究中也报道过PD-L1阴性患者在纳武单抗治疗时出现治疗反应。
派姆单抗和纳武单抗虽然均靶向PD-1，但由于不同的亲合力和潜能，二者一线治疗NSCLC的结果并不一致，正在进行的KEYNOTE-158研究将不考虑PD-L1状态，评估派姆单抗200mg，每3周一次治疗广泛期SCLC，从而进一步明确PD-L1是否具有筛选作用。
肿瘤本身的其它因素及免疫反应可能也与免疫节点阻滞治疗是否成功相关。肿瘤CD8+T细胞浸润与黑色素瘤中派姆单抗的治疗活性相关，编码新肽段的肿瘤突变也与PD-1抑制的抗肿瘤活性相关。虽然SCLC中T细胞浸润的数据有限，但SCLC与吸烟明显相关，是实体瘤中突变频度最高的肿瘤。除了PD-L1表达，其它生物学标志的作用，包括基因表达和突变负荷等，也将在KEYNOTE-158研究中进行评估。
这项研究中招募的患者接受过多线治疗，既有铂耐药也有铂敏感者，但相关数据缺如，所以无法比较派姆单抗对铂耐药SCLC和铂敏感SCLC治疗是否存在差别，此外研究中患者数量少也是较大的缺陷。无论怎样，该研究显示派姆单抗治疗SCLC的客观反应率高且持久，与推测的抗PD-1抗体作用机制相吻合。
总之，治疗PD-L1阳性广泛期SCLC时，派姆单抗安全性良好，具有持久的治疗活性，鉴于此需要进一步研究以更好的定义哪些SCLC可能对派姆单抗产生治疗反应，将派姆单抗用于一线治疗是否增加有效性，或是与化疗、放疗和其它免疫调节剂联合以增加疗效。
评论：
几十年来小细胞肺癌治疗进展乏善可陈，借着免疫治疗的东风，也许会有突破性进展，让我们拭目以待接下来的研究结果吧。
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.72.5069
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