小细胞肺癌（SCLC）
小细胞肺癌约占肺癌人群15%，通常为中心型，分布靠近肺门，常伴有淋巴结、肺脏相邻组织及肺根部的直接受累。如果把主支气管和气管看成倒置的树干，那么SCLC好发于树干的分叉处。
SCLC是突变比率最高的肿瘤，导致SCLC侵袭性极高，倍增时间短，转移早而广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但极易发生继发性耐药，容易复发，治疗以化放疗为主，靶向治疗进展缓慢。
免疫疗法已成为肿瘤治疗的热门方向，癌度向大家介绍免疫治疗在SCLC中的应用。
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CTLA-4疗法
第一个在SCLC开展研究的是CTLA-4抑制剂Ipilimumab。正如其在黑色素瘤的良好疗效，人们不禁想知道，对于同样突变负荷比较高的SCLC，疗效是不是也显著呢？可惜在这项III期研究中，Ipilimumab联合化疗（EP方案）对比化疗并无获益，研究是一项阴性结果。
CA184-156研究是一项针对广泛期SCLC一线治疗的随机双盲III期研究，纳入患者1132名，按1:1比例分配，研究结果表明，OS、PFS、ORR均无改善。
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O药单药或O药联合Ipilimumab
Checkmate-032研究是一项正在开展的I/II期开放性临床研究，入组SCLC队列的共有216例，一线或多线既往治疗失败的患者，其中大部分病人既往已经接受了2-3种治疗方案，不筛选PD-L1表达状态，接受O药单药（N3组98例）或O药与Ipilimumab的联合治疗（117例），其中联合组有两个剂量选择（N1 I3组61例，N3 I1组54例）。主要终点为ORR。次要终点包括安全性、OS、PFS和DOR。探索性终点为生物标志物分析。
O药单药治疗组的用药剂量为3mg/kg，静脉输注，每2周一次；O药与Ipilimumab联合治疗组的用药剂量为O药 1mg/kg 加 Ipilimumab 3mg/kg（N1 I3组），每3周一次，共4个周期，此后O药3mg/kg，每2周一次。所有受试者均接受治疗直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性。联合治疗组随访中位时间为21个月，O药单药治疗组为15.7个月。
初步研究结果表明，O药单药的ORR为11%，O药联合Ipilimumab（N1 I3）的ORR为25%，随访2年后，中位OS为7.9个月。两条生存曲线在随访2年后，都趋于平台期，可见获益病人可持续生存获益。基于II期研究结果，推荐N1 I3组的联合方案进行III期研究。
在ASCO2017年会上公布了Checkmate-032III期研究的最新进展，基于对该研究队列长期随访并进行随机扩增队列（共250名患者，O药单药组150人，N1 I3组100人）研究，进一步评估联合方案的疗效。
结果表明，Ipilimumab联合O药可获得较O药单药更高的ORR（23%vs 11%）和OS（7.8个月vs4.1个月）。基于上述结果，NCCN指南推荐O药 Ipilimumab联合用药作为SCLC患者二线治疗备选方案。
需要注意的是，虽然数据表明了联合用药方案的疗效，但联合用药的毒副作用很大，目前还没有任何国家批准该方案。如何平衡疗效和副作用是众人关注的焦点。
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K药
Keynote-028是一项IB期研究，评估K药在PD-L1表达阳性病人的进展期实体瘤中的疗效，其中包括24例SCLC患者。结果表明，ORR为35%，中位PFS仅1.9个月，中位OS为9.7个月，12个月的总生存率35.7%。
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T药
T药在实体瘤中的Ia期研究中，也入组了SCLC的患者。研究结果显示，药物耐受性良好；在全组患者中，中位PFS可达1.5个月，中位OS可达5.9个月。在TC2/3或IC2/3亚组中，患者的中位OS可达20.1个月，该探索研究初步说明了T药在SCLC中获益的可能性。
总体而言，免疫治疗在SCLC的领域已有了很多探索。总结起来有四个特点：
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主要针对一线治疗、二线治疗及维持治疗，主要针对于广泛期的患者，对于局限期的研究相对较少。
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研究以联合治疗为主，包括与化疗与靶向药物的联合等等。
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有关Biomarkers研究以探索性研究为主，作为筛选标准的研究较少。
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中国参与的相关研究比较有限。
K药获批MSI-H（dMMR）实体瘤
2017年5月24日，Keytruda获批治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。获批是基于一项有149名患者参与的临床试验。这些患者罹患的实体瘤遍及15种类型，且肿瘤中都带有MSI-H或dMMR变异。
癌度要着重提醒大家，此次K药获批的是抢救/挽救治疗的适应症，是在使用了标准治疗手段无效后才可以应用K药，并不是批准为一线治疗。此外，加速获批是基于良好的肿瘤反应率（ORR），还需要进一步的确证试验。
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MSI-H/dMMR的定义和检测方法
MMR是负责DNA错配修复的基因，如果表达缺失或者发生突变会导致微卫星不稳定。对这个指标的检测结果分为错配修复缺陷（dMMR）和正常（pMMR）。检测方法是利用免疫组化检测MMR相关蛋白表达，包含MLH1，PMS2，MSH2和MSH6。简单的判断标准就是四个蛋白都阳性表达了是正常（pMMR），但如缺失某种蛋白则会导致错配修复缺陷（dMMR）。
MSI的意思是微卫星不稳定，分为高不稳定（MSI-H）、低不稳定（MSI-L）和稳定（MS-S）。检测MSI的技术是PCR，通过检测多个微卫星位点来判断是否存在微卫星不稳定，设定5个微卫星标志物，如果大于等于2个发生改变则判读为MSI-H，如有一个标志物发生改变则为MSI-L，没有改变则判读为MS-S。
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获益的肿瘤类型
临床试验共有149名患者，获益的肿瘤类型包括结直肠癌（32位），子宫内膜癌（5位），胃癌（5位），胆管癌（3位），胰腺癌（5位），小肠癌（3位），乳腺癌（2位），前列腺癌（1位），食管癌（1位），小细胞肺癌（1位），获益比例达40%。
最近美国科学杂志发布了关于K药治疗存在MSI的12种实体瘤数据，癌度写过文章（点击阅读：Science重磅：广谱精准抗癌药Keytruda获批后的点点滴滴）。在文献里研究者检测了32种不同实体瘤类型的12019名癌症患者，研究存在MMR的比例，发现子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、胆管癌、肝癌、神经内分泌肿瘤、非上皮性卵巢癌、子宫肉瘤这些癌症种类的腺癌亚型，有大于5%的比例是MMR。这11种肿瘤类型的I期、II期、III期患者的8%是MMR缺陷型，对于晚期的IV期患者而言这个比例是4%。这些癌种都可能从中受益。
疗效显著的原因目前还处于研究阶段，初步看法是MSI-H/dMMR患者非同义突变多，肿瘤突变负荷高，能够被T细胞识别的新抗原产生也越多，对K药的响应好。这也提示我们，从理论上讲，常见的几种PD-1/PD-L1药物都应该有不错疗效。除了大家知道的O药，T药，国内也有很多个PD-1/PD-L1药物在开发，国内患者因为种种原因，目前还无法方便的买到进口药物，但如果有相关临床试验，MSI-H/dMMR亚型患者可以考虑积极参加。
黑色素瘤PD-1/PD-L1免疫疗法
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K药
2014年9月5日，K药通过了FDA的加速审批，用于治疗已经接受过Ipilimumab治疗但仍有进展，或对Ipilimumab和BRAF抑制剂双重耐药的BRAF V600基因变异的晚期黑色素瘤患者。这是第一个获批用于晚期黑色素瘤二线疗法的PD-1/PD-L1抑制剂。
该适应症获批基于II期Keynote-002试验。K药的有效性在173名治疗后发生进展的晚期黑色素瘤患者参与的临床试验中得到了证实。所有的受试者都给予K药治疗，使用建议的剂量2mg/kg或更高的剂量10mg/kg。50%的患者接受2mg/kg剂量，其中约24%的患者肿瘤缩小，这种效应持续至少1.4-8.5个月，大部分患者的肿瘤缩小持续时间更长，使用10mg/kg剂量的受试者，发生肿瘤缩小的患者比例与低剂量组相当。
K药的安全性在411名晚期黑色素瘤患者中得到了证实。最常见的副作用是疲劳、咳嗽、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、食欲下降、便秘、关节痛和腹泻，还可能会产生严重的免疫介导的副作用。在这411名晚期黑色素瘤患者中，严重的免疫介导的副作用累及健康器官，包括肺、结肠、产生激素的腺体和肝脏，但较少见。
2015年12月，FDA扩展批准K药的适应症，允许其作为一线药物用于不可切除或转移性黑色素瘤患者，这也使其成为首个获批用于既往未治疗的晚期黑色素瘤患者的PD-1/PD-L1药物，同时不用考虑患者的BRAF突变状况。
该适应症的扩展批准基于3期Keynote-006试验，该试验随机配给834名不可切除的III期或IV期的晚期黑色素瘤患者K药或Ipilimumab。结果显示，以K药每两周进行一次治疗的患者，其死亡风险与Ipilimumab相比下降37%，每三周接受一次K药治疗的患者，死亡风险下降31%。两周给药方案与三周给药方案的平均PFS分别为5.5个月与4.1个月，相比之下，Ipilimumab为2.8个月。两周给药方案与三周给药方案的ORR分别为34%与33%，相比之下，Ipilimumab为12%。
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O药
2014年12月，FDA加速批准O药用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答（二线疗法）的晚期黑色素瘤患者。O药的疗效在120例无法手术切除的或转移性黑色素瘤患者中得到证实。结果显示接受O药ORR为32％，其中肿瘤缩小患者中有大约1/3患者持续有效时间超过6个月。
评估O药安全性的试验中，接受O药治疗的患者为268人，使用化疗的患者为102人。最常见的药物副作用为皮疹、瘙痒、咳嗽、上呼吸道感染和液体潴留（水肿）。最严重的副作用是严重免疫介导的副作用，累及健康的器官，包括肺、结肠、肝脏、肾脏和分泌荷尔蒙的腺体。
2015年11月，FDA批准O药作为一线药物用于BRAF V600野生型不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗。该适应症获批是基于III期研究Checkmate-066的数据，O药（3mg/kg，每2周一次静脉注射，208名患者），并与传统化疗药物达卡巴嗪（1000mg/m2，每3周一次静脉注射，208名患者）进行对比，研究表明O药相对于达卡巴嗪在OS、ORR方面有显著优越性，安全性可控。
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O药 Ipilimumab
2016年1月，FDA批准O药联合Ipilimumab用于晚期黑色素瘤一线治疗。该适应症获批基于III期Checkmate-067研究，入组945名既往没有接受治疗的晚期患者，比较了Ipilimumab单用、O药单用和二者连用的临床效果。O药单用组3mg/kg，每两周一次；Ipilimumab单用组3mk/kg，三周一次，用四次；连用组是1mg/kgO药 3mg/kgIpilimumab，三周一次，用四次，然后3mg/kg的O药两周一次。
研究结果表明，联用组PFS是11.5个月，Ipilimumab是2.9个月，O药是6.9个月；联合组、O药组、Ipilimumab组ORR分别为57.6%、43.7%、19.0%，效果惊艳。
霍奇金淋巴瘤PD-1/PD-L1免疫疗法
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K药
2017年3月，FDA加速批准K药用于难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者（固定剂量200mg）和儿童患者（2mg/kg，最大不超过200mg）的治疗，以及既往接受过 3 种或 3 种以上方案治疗后病情复发的cHL患者，这也是K药首度获批血液癌症。该适应症获批是基于Keynote-087研究的数据。入组了210例患者，K药（200mg，每三周一次）ORR为 69%，中位缓解持续时间为11.1个月。
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O药
2016年5月，FDA加速批准了O药用于治疗患有复发性的、或者在自体造血干细胞移植以及移植后疾病进展的经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者。O药成为全球首个获批治疗血液癌症的PD-1免疫疗法。该适应症获批是基于Checkmate-205及Checkmate-039这两个试验，结果显示接受O药治疗的经典型霍奇金淋巴瘤患者的ORR为65%，中位缓解持续时间DoR为8.7个月。
头颈部肿瘤PD-1/PD-L1免疫疗法
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K药
2016年8月，FDA加速批准了K药用于晚期头颈鳞癌患者，剂量是200mg每人，3周一次。该适应症获批是基于Keynote-012临床试验数据，总共入组174人，其中头颈部肿瘤患者60人，接受K药10mg/kg每两周一次的给药方案，K药的ORR是16%。未来将根据验证性试验的进一步研究结果确定是否最终批准。
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O药
2016年11月，FDA批准O药用于治疗晚期复发的头颈鳞癌患者。该适应症获批是基于Checkmate-141的III期临床，入组361名铂类治疗失败或者进展的晚期头颈癌患者患者，按照2:1的比例接受O药（240名）或者化疗（121名）治疗，O药的剂量是3mg/kg，2周一次。
结果表明，使用O药的患者的一年生存率是36%，中位生存期是7.5个月，ORR是13.3%；而使用化疗药物的一年生存率只有16.6%，中位生存期是5.1个月，ORR只有5.8%。O药的副作用也小于化疗。
膀胱癌的PD-1/PD-L1免疫疗法
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K药
2017年5月，FDA加速批准K药用于局部晚期或转移性膀胱癌（尿路上皮癌）的一线治疗；同时批准K药扩大适应症作为晚期膀胱癌二线疗法。
值得一提的是，K药也是针对膀胱癌二线治疗中，首个总体生存率胜过化疗的PD-1/PD-L1疗法。
此次一线治疗适应症获批是基于Keynote-052临床试验，入组370名未经治疗的膀胱癌患者。每3周接受200mg的K药。结果表明，K药的ORR达到了29%。
此次二线治疗适应症获批是基于另一项名为Keynote-045的临床试验，入组542名化疗后进展或复发的膀胱癌患者。这些患者被随机分为两组，一组接受每3周200mg的K药治疗，另一组则每3周进行化疗。
结果表明，K药组和化疗组中位OS分别为10.3个月和7.4个月，显著延长生存期3个月，且死亡风险降低了27%。由于该试验的出色成果，独立的数据监控委员会决定提前终止试验，以让所有参与试验的患者都使用K药进行治疗。这也奠定了FDA扩大适应症的基础。
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O药
2017年2月，FDA批准O药用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌的二线治疗。该适应症获批基于Checkmate-275研究。入组患者270人，接受O药3mg/kg每2周1次，持续给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
结果表明，ORR为19.6%，中位应答持续期为10.3个月，中位应答时间为1.9个月。
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T药
2016年5月，FDA批准T药用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌患者二线治疗。该适应症获批基于一项IMvigor 210II期临床研究。入组310患者，静脉给药1200mg/3周，直到无任何临床获益。
结果表明，ORR为14.8%；缓解人群中，PD-L1阳性的患者缓解率为26%； PD-L1阴性的患者缓解率仅有9.5%。因此，FDA同时批准了免疫组化Ventana PD-L1 SP142试剂盒作为临床补充诊断。
在2017ASCO GU（泌尿肿瘤）年会上，IMvigor 210研究最新数据，所有患者ORR16%，中位OS为7.9个月。
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B药
2017年5月，FDA批准B药（Avelumab）用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌患者二线治疗。该适应症获批基于Javelin试验。入组患者242名，接受B药10mg/kg，2周一次治疗，结果表明ORR达到了13.3%。
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I药
2017年5月，FDA批准I药（Durvalumab）用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌患者二线治疗。该适应症获批基于182例晚期或转移性尿路上皮癌患者的单臂临床研究中，既往接受了含铂化疗出现疾病进展的患者使用I药10mg/kg每两周一次静脉注射治疗，ORR达到了17.0%，在高PD-L1患者中ORR为26.3%，低PD-L1患者中ORR仅为4.1%。因此，FDA同时批准了免疫组化Ventana PD-L1 SP263试剂盒作为临床补充诊断。
显而易见的是，膀胱癌（尿路上皮癌）获批的PD-1/PD-L1疗法是目前为止最多的癌种，免疫疗法在膀胱癌中显示了良好的前景，这和膀胱癌具有较强的免疫原性、较高的PD-L1表达水平、较高的TMB是分不开的。
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