陈玉成：PFO的介入治疗及其临床探索

卵圆孔未闭（PFO）是导致心房水平分流的常见先天性心脏病，一般“无关紧要”。近年来，越来越多的研究发现，PFO与不明原因脑卒中和偏头痛相关。随着微创和介入技术的发展，心外科医生也逐渐进入到PFO介入治疗领域中。在2022成都微创心血管外科大会暨第六届西部瓣膜论坛上，四川大学华西医院心内科主任陈玉成教授分享了《PFO的介入治疗及其临床探索》。

陈玉成教授

四川大学华西医院

概况

卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）是心房分流的一种常见先天性心脏病。因通常对心脏血流动力学无影响，故过去并未将PFO作为单独疾病，被认为“无关紧要”。欧美国家的流行病学调查与华西医院做的大量群体研究表明，正常人群中PFO发生率约20%-30%。

近年来，在越来越多的流行病学研究中发现，PFO与一些矛盾性栓塞相关临床综合征，如不明原因脑卒中，短暂脑缺血发作，外周动脉栓塞，特殊职业减压病等，和偏头痛这两类疾病之间存在联系。

 PFO与矛盾性栓塞的病理生理机制 

正常情况下，由于左房压高于右房压，压迫卵圆孔瓣膜与房间隔相贴，不引起两心房间的分流。

由于PFO本身是生理性结构问题，在右心系统压力增高时，卵圆孔瓣膜被推开，从而出现右向左短暂或持续的分流。在右向左分流时，静脉右心系统潜在的栓子或者气栓可能通过未闭的卵圆孔直接进入左心系统，造成颅脑动脉和/或其他动脉栓塞，称为矛盾性栓塞或反常栓塞（Paradoxical embolism, PDE）,目前认为是PFO致病的病理解剖学基础。

另外，直径较大的PFO可在局部形成血液涡流、血栓、 房间隔膨凸瘤等，发生上述事件的可能性更为增加。

 PFO与偏头痛相关的病理生理机制 

偏头痛在人群中发生率较高，且发生原因非常复杂。我们在偏头痛相关的病理生理研究中发现，当PFO右向左分流时，导致静脉系统中存在血管活性物质（5-HT等）未通过肺循环灭活直接进入体循环，与脑血管相关受体发生血管活性反应，导致脑血管收缩舒张功能异常，从而引起偏头痛。在过去大量的临床观察性研究包括队列研究中，我们已经观察到了偏头痛和PFO之间的关联。 

 PFO与矛盾性栓塞（PDE）

矛盾性栓塞（PDE）的诊断标准为①存在右向左分流（RLS）；②栓子来源不明确；③已排除其他血流动力学异常引起的疾病。PDE可能是形成不明原因脑卒中的原因之一，包括短暂性脑缺血发作（TIA）、外周动脉栓塞、减压病等。少数情况下PDE可能引起冠状动脉栓塞，心肌梗死。故PFO患者可能发生矛盾性栓塞。

 PFO患者发生PDE的可能栓子来源 

下静脉系统血栓是PFO患者发生PED的主要来源，包括下肢静脉曲张或痔疮内小栓子脱落形成的小血栓。由于这些小血栓当前影像学技术无法检测到，故容易被忽视。由于房压低，卵圆窝表面凹凸不平，部分PFO合并房间隔膨凸瘤，可导致心房内血液淤滞和PFO附近原位血栓形成，也可能是栓子的来源之一。

循证医学证据

 PFO封堵术的循证医学证据 

基于对PFO病理生理以及临床流行病学研究观察，我们注意到PFO的存在与临床神经系统疾病之间有一定关联，故PFO封堵术成为临床神经系统疾病治疗选择之一。PFO介入治疗技术本身不难，但需准确把握患者能否最终获益。

尽管PFO介入治疗在临床上包括在欧美国家已经应用了很多年，但循证医学证据依旧是开展这项技术非常重要的工具。目前对PFO介入治疗的循证医学证据来源于两方面九项临床研究证据。6项为PFO与不明原因（隐匿性）脑卒中（CS）的关系研究，3项为PFO与偏头痛的关系研究。在这两方面中，对于不明原因脑卒中的PFO的介入治疗循证证据较多，研究证据较透彻。

 PFO与不明原因脑卒中 

PFO封堵治疗CS的RCT结果-2013

因PFO在人群中发生率很高，为先天存在缺陷，目前PFO介入治疗临床实践远远早于RCT试验结果。而RCT数据结果能指导我们PFO介入治疗获益人群，以及治疗开展范围。

3项有关PFO封堵介入治疗对患者能否远期获益的RCT研究在2012-2013年相继发布，分别是CLOSURE I、PC和RESPECT研究。3项研究都是随机对照试验，入组数都在上百例，随访时间至少2年。研究纳入不明原因卒中患者，分组进行PFO封堵治疗与抗血小板或抗凝药物治疗结果对比，以观察PFO介入治疗后能否减少随访期的卒中和短暂脑缺血发作的复合临床终点。

遗憾的是从这三项RCT研究结果来看，介入和药物治疗以预防卒中复发的效果对比并未达到显著差异。原因可能与入选患者为非卒中高危患者、在观察期间卒中发生率低，随访时间短、研究用封堵器结构性能等有关。

PFO封堵治疗CS的RCT结果-2017

由于PFO患者临床治疗需求巨大，以及对PFO介入治疗的期待，后续相继开展3项临床研究，为RESPECT延长观察，REDUCE和CLOSE研究。这3项研究在前期的基础上优化设计，结果达到足够的统计学效率。研究结果高度一致，均发表在新英格兰杂志。

RESPECT研究延长观察，入组980例，观察时间6年。同传统抗血小板药物治疗相比，PFO介入治疗在复发性非致死缺血性卒中，致死性缺血性卒中或随机化后早期发生死亡的复合终点显著提高。

REDUCE和CLOSE研究基于Amlatzer封堵器应用，从影像学观察新发脑梗，缺血性卒中的复发。随访时间虽仅3-5年，结果均表明PFO封堵对于复发卒中相对风险下降效果显著。

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PFO封堵治疗CS的RCT结果——总结

1．RESPECT研究是关于PFO封堵器最大研究，持续随访事件最久（平均随访时间5.9年）；

2．结果显示，在降低复发卒中发生方面，PFO封堵相比药物治疗有更显著的临床获益；

3．长期随访说明，PFO介入封堵器具有良好的安全性，器械栓塞侵蚀/分解以及血栓事件均显示0发生率；

4．房颤发生风险较低，长期随访下PFO封堵组和药物组在严重房颤事件发生率方面并无差异；

5．在封堵组具有较高的深静脉血栓与肺栓塞风险，可能因为封堵组更少使用抗凝药物，而后者对于深静脉血栓与肺栓塞有较好预防作用。

 PFO相关卒中预防中国专家指南-2021 

作为二级预防，PFO相关卒中预防已获得临床证据。但由于目前PFO筛查、诊断不规范，故很多无需治疗的PFO患者也被纳入治疗范围中，为患者带来非必要手术。在2021年发布的卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南中，对PFO患者筛查、手术指征做了客观、循证的建议。

要点1：明确PFO筛查标准步骤

指南推荐推荐等级I类对拟行PFO封堵患者，应采用cTCD或/和cTTE检查作为对RLS的筛选评估，评估静息及Valsalva动作后的RLS多少。我们认为在cTTE检查时，Valsalva动作的压力负荷状态下，右心声学造影每帧大于30个微泡则属于PFO大量右向左分流，考虑推荐PFO封堵术，以避免非必要治疗。

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要点2：PFO相关卒中的临床筛查

PFO相关卒中临床筛查需充分排除患者本身血管性因素，如CT、MRI排除腔隙性缺血性卒中、颅内外动脉明显狭窄合并其他危险因素、隐匿性房颤等。以避免误判为PFO相关卒中， 带来不必要手术。

PFO相关卒中筛查关键点包括RoPE评分，大于6分提示与PFO卒中相关。其他关键点为年龄是否小于55岁，因越年轻PFO相关卒中可能性越大；是否有合并心脑血管的危险因素等。

PFO相关卒中还包括病因筛查，至少应由一位神经内科医生在内的多学科团队对卒中发生病因和机制进行评估，以确保PFO是最合理的卒中发病机制。

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要点3：药物治疗预防PFO相关卒中方案

对于选择单纯药物治疗而不接受PFO封堵术的患者，推荐抗凝或抗血小板二级预防。

要点4：PFO封堵预防卒中指南

年龄16-60岁，血栓栓塞性脑卒中伴PFO患者，已排除其他卒中发病机制，PFO伴房间隔膨胀瘤（ASA）或中-大量右向左分流或ASA直径超过2mm，建议行经导管PFO封堵术。对于PFO伴随不明原因卒中患者，需和神经内科医生共同评价并排除其他血管或者卒中发生可能原因，同时对传统心血管因素进行全面评估后，建议行经导管PFO封堵术。

 PFO与偏头痛 

偏头痛是一种反复发作的单侧搏动性头痛为特点的常见慢性疾病。目前认为，PFO可作为通过化学触发物质与易感人群神经受体相互作用的通道，这些化学物质可使皮质去极化，导致短暂神经功能障碍，从而出现偏头痛的临床表现，具体作用机制尚不清楚。一系列观察性研究显示，部分PFO伴顽固性偏头痛患者（约80%-90%）经PFO封堵治疗后，偏头痛停止发作或次数程度减轻。

 PFO封堵术治疗偏头痛的循证医学证据 

既往的循证医学研究和队列研究发现PFO和偏头痛之间存在明确的关系，但是PFO封堵能否解决偏头痛的问题，也进行了一些RCT研究。

1. MIST研究

2. PRIMA研究

3. PREMIUM研究

 MIST研究 

MIST试验是第一个随机双盲、假对照关于PFO闭合对偏头痛影响的临床研究，随访时间6个月。主要疗效终点为术后91-180天偏头痛完全停止两组在偏头痛停止主要终点及偏头痛天数减少的次要终点均无显著差异。但研究有其局限性如偏头痛患者病因不明、随访时间短等。 

 PREMIUM研究 

PREMIUM研究评估先兆作为偏头痛持续组成部分受试者偏头痛缓解情况。封堵组和对照组结果有显著差异，缓解率为49%比23%。对于频繁先兆的受试者封堵组15.4%偏头痛发作完全停止，对照组仅2.5%。

 PRIMA研究 

PRIMA研究支持了PFO在右先兆偏头痛的病理机制中起重要作用的假设。PRIMA研究后期的数据分析发现，与对照组相比，有先兆偏头痛天数和发作次数在封堵组中都有明显减少，有统计学差异。

 总结 

1. 国际上3项针对PFO封堵治疗偏头痛的RCT研究，虽然主要临床终点未体现出PFO封堵与药物治疗间的显著差异，但研究组在有先兆性偏头痛亚组中均体现出了头痛次数、头痛频率缓解上的显著差异，且只有研究组有头痛完全消失的病例情况。

2. 鉴于国际3项RCT研究还存在不同局限性，例如，入组患者的筛选标准、临床终点设计、PFO术后随访时间点等；对PFO与偏头痛关系的研究在向不同临床方向发展。

华西医院临床探索

 PFO同无先兆偏头痛 

目前在PFO介入治疗偏头痛获益方面，证据还不够充分。华西医院最近五年做了PFO同无先兆偏头痛的临床探索，研究显示偏头痛和PFO关联清晰。在队列筛查中，四川地区自然人群队列中PFO发生率23.5%；PFO人群无先兆偏头痛发生风险显著增加。

 PFO封堵术疗效-探索性研究 

在PFO封堵术治疗无先兆偏头痛方面，华西医院也进行了一些探索性工作。研究结果显示，与术前相比，患者整体偏头痛发作频率显著减少；在术后仍有头痛发作的14名患者中，术后整体头痛程度（VAS评分）降低。

总结

1. 成年人群中检出PFO非常普遍，大多数PFO对人体并无害，无需处理；

2. 少数PFO患者出现相关临床症状，影响患者生活质量；

3. 大量临床证据逐渐显示PFO伴相关症状的患者目前可从介入封堵治疗中部分受益，术前应与患者及家属充分沟通说明；

4. PFO介入治疗需要多学科合作，严格把握PFO封堵术适应症，密切随访已接受介入封堵手术患者的远期疗效；

5. 在更广泛人群的应用尚需进一步严格探索和研究。

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