（新）辅助化疗和靶向药物治疗
2017年St. Gallen国际乳腺癌会议内科部分（一）
作者：国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院内科 王佳玉 徐兵河
半个世纪以来，早期乳腺癌（EBC）治疗的巨大变化显著改善了患者的预后。随着综合治疗的开展、治疗手段的强化，越来越多的EBC术后患者接受了更长疗程、更强方案的辅助治疗。但是，不断升级的治疗必然带来治疗成本的增加、副反应的加重，患者也因此需要额外承受心理、社会和经济等方面的负担。因此，EBC术后辅助治疗面临“减法”的挑战。与此同时，在乳腺癌发病初期的强有力控制和精准打击，为术前新辅助治疗的“加法”创造了机遇。在此，我们针对2017年圣加伦（St.Gallen）乳腺癌国际会议上，专家委员会对于（新）辅助化疗和靶向治疗的共识，进行进一步的解读，与全国同行分享。
王佳玉医生在会议现场
辅助治疗的“减法”
目前，辅助治疗进行“减法”的尝试主要聚焦在通过多基因检测避免化疗，缩短治疗时间，减少联合化疗药物种类，以及在预后好的患者群体中避免过多治疗等。
低危HER2阳性EBC辅助治疗方案
对低危HER2阳性EBC简化辅助治疗方案为曲妥珠单抗+ 紫杉醇单药。APT研究在低危HER2阳性EBC中应用紫杉醇联合曲妥珠单抗，尝试在预后较好的患者中减少细胞毒药物。3年随访无病生存（DFS）率达到98.7%。APT研究对于激素受体阳性、T1期、HER2阳性的低危EBC实现了“减法”治疗，进一步随访结果将于2017年发布。
HER2阳性EBC的靶向治疗
HER2阳性EBC，曲妥珠单抗标准治疗时间仍为1年。基于HERA研究，延长曲妥珠单抗至两年，较一年治疗相比未获得更多DFS率优势。
部分中危EBC的辅助化疗
部分中危EBC的辅助化疗周期数可从6周期减至4周期。CALGB 40101研究纳入3173例可手术以及0~3个淋巴结（LN）+的EBC患者，旨在评估6周期AC方案（多柔比星＋环磷酰胺）和4周期AC治疗EBC疗效。研究显示，两组4年无复发生存率（RFS）（90.9%对91.8%）和4年总生存（OS）率（95.3%对96.3%）几乎无差别。
辅助化疗方案中 5-氟尿嘧啶（FU）应用
辅助化疗方案 5-FU可剔除。GIM2研究提示，包含5-FU的FEC-P（5-FU＋表柔比星＋环磷酰胺）方案和不含5-FU 的EC-P方案相比，辅助治疗可手术的LN+EBC患者，DFS和OS无显著差异。
辅助化疗相对适应证范围
辅助化疗相对适应证有所缩小。St. Gallen专家委员会对年龄、脉管瘤栓、任一LN等作为独立因素评价辅助化疗必要性的认可度均较以往下降；对组织学分级高、Ki67高表达、激素受体低表达等因素作为辅助化疗相对适应证的认可度更高。他们认为对于LN+且Oncotype Dx?检测低评分者，三阴性乳腺癌（TNBC）且T1aN0M0者可避免化疗。
当然，St. Gallen专家委员会仍强调依据以免疫组织化学（IHC）为主的检测方式对EBC进行病理分型，同时结合患者年龄、淋巴结状态、组织学分级和分期等因素判断患者是否适合辅助化疗。对于分期较早的EBC可以结合各种形式的基因检测协助判断预后。
新辅助化疗的“加法”
新辅助治疗的“加法”主要体现在：新辅助适应证扩大、 对特殊病理亚型的EBC新辅助治疗方案的多种选择以及新辅助治疗后术后辅助治疗的强化。
新辅助化疗适应证的扩大
新辅助化疗的适应证有所扩大。
既往新辅助治疗的适应证主要针对那些不能进行理想手术切除的乳腺癌患者。
2017 St.Gallen专家共识就“拟行保乳手术，肿瘤Ⅱ-Ⅲ级，HER2阳性的EBC患者”行新辅助化疗＋曲妥珠单抗治疗的认可度达94%。
新辅助治疗方案的扩大
新辅助治疗方案进行了扩充。
对于Ⅱ-Ⅲ级HER2＋的EBC，以往推荐新辅助治疗方案含紫杉类方案联合曲妥珠单抗。依据NeoSphere研究，多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶向新辅助治疗方案（P+H+T）病理完全缓解（pCR）率达到45%以上，较化疗联合单靶向治疗明显提高。
继2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南后，本次St. Gallen专家委员会对双靶向药联合紫杉类（P+H+T）方案用于HER2＋乳腺癌新辅助治疗的认可度高达84.3%。
TNBC新辅助治疗方案选择多样化
对于TNBC新辅助治疗方案的选择更加多样化。由于多个含铂方案在TNBC新辅助治疗研究的成功（如GeparSixto研究），这一特殊类型乳腺癌的新辅助化疗方案的共识推荐已经先于其他亚型乳腺癌，由以往仅推荐蒽环联合紫杉方案，扩大到蒽环类或铂类联合紫杉类方案。但仍应注意到，在另一些研究中（如CALGB 40603研究），T/（+/-CBP）-AC（贝伐珠单抗）新辅助治疗，无事件生存（EFS）无显著差异，TNBC新辅助化疗中“加”卡铂的优势，仍需要更多研究证实。
新辅助治疗不理想的TNBC
对于经新辅助治疗后缓解不尽理想的TNBC（未达pCR），在可靠的分子生物标志物指导下，选择合适的人群进行辅助治疗阶段的强化治疗可改善预后。
CREATE-X研究中，HER2-的EBC新辅助化疗后未达pCR者，后续给予卡培他滨辅助治疗，DFS及OS均明显改善。这说明新辅助后基于常规病理，可为特殊高危人群制定更强化的“加法”治疗方案。
诚然，新辅助“加法”治疗需要明确的疗效预测或预后判断，随着诸如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、基因测序等新标志物或检测手段的发展，将在升级治疗的选择中发挥更多的作用。
基因检测在乳腺癌患者的应用
多基因检测是否可以避免化疗相关研究——MINDACT研究重点探讨了临床风险和基因检测风险存在矛盾的情况。对于HR+、LN-和LN+（1~3）患者， 临床高风险而基因检测低风险的未化疗患者，5年无远处转移生存率（DMFS）达到94.7%。尽管还不能根据该结果认定此类患者无须化疗，但化疗的获益率低是可以肯定的（≤2%）。
研究提示MammaPrint检测在辅助治疗的选择上具有一定的指导意义。但就此问题本次St. Gallen专家的认可度却不高， LN+但MammaPrint?低危的EBC患者，认可不做化疗的专家只有55%。这符合目前的临床工作现状，基因检测技术并未普及，IHC分型和肿瘤病理分期仍是临床医生判断患者预后及是否须行辅助化疗的重要手段。 基因检测技术对EBC预后及辅助化疗必要性的判断价值仍须更多研究证据支持，但不失为未来肿瘤治疗的发展方向。
来源：中国医学论坛报今日肿瘤
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