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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2024年2月 第40卷 第2期
作者姓名：杨晓倩1，2，杨慧霞1
通讯作者：杨慧霞
基金项目：中央高水平医院临床研究基金（22cz020401-4811009）
作者单位：1.北京大学第一医院妇产科；2.石家庄市第四医院产科
摘要：羊水胎粪污染，是分娩过程中常见的问题之一，其所导致的胎粪吸入综合征，是国内新生儿死亡的主要原因之一。文章参考国内外最新研究，就羊水胎粪污染的危险因素及机制、分类、母儿预后和处理进行综述。
关键词：羊水胎粪污染；胎粪吸入综合征；预后；处理
“胎粪”一词源自希腊语“mekoni”，意思是“罂粟汁”或“鸦片类”，意指胎粪会导致新生儿嗜睡或抑郁。胎粪是胎儿结肠内容物，主要由水（72%～80%）、脱落的皮肤细胞、胎毛、胎脂组成。研究表明，胎儿时期的胎粪是无菌的［1-3］。羊水胎粪污染（meconium-stained amniotic fluid，MSAF）长期以来被认为是导致母儿并发症的重要原因。然而在妊娠中期行羊膜穿刺术时1.2%～8.0%的病例羊水呈绿色和棕色。棕色羊水被认为是羊膜腔内出血的标志，而绿色羊水则归因于胎粪的存在。1687年来自德国的学者Völtern报道，MSAF与胎儿死亡有关，事实上，MSAF被认为是新生儿缺氧缺血性脑病、新生儿败血症 、新生儿癫痫、胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome，MAS）和脑瘫的危险因素，并且与母体临床绒毛膜羊膜炎、剖宫产后感染、产后出血和会阴伤口裂开等并发症相关［4］。传统观点认为，在没有缺氧或感染的病理情况下，胎儿不会排便。然而，越来越多的证据表明，胎儿宫内排便是一种生理现象，MSAF发生率随着孕周增加而增加，在足月分娩中的发生率为5%～20%，至妊娠42周时可达到约27%。除胎儿的正常生理现象外，MSAF一直被认为与胎儿宫内缺氧有关，一些临床因素，如产程延长、胎儿生长受限、羊水过少、臀位阴道分娩等均可导致胎粪排入羊水。近期大量研究证实了MSAF与羊膜腔微生物入侵之间的关联。然而仍有部分MSAF的原因尚未阐明。既往国内传统观点认为产程中一旦出现或发现MSAF，无论是否伴有胎心率改变，均考虑胎儿窘迫，应即刻娩出胎儿，近年随着对MSAF的探讨，认识到单纯MSAF并不是胎儿窘迫的标志，仅是持续胎心监护的指征，而对于MSAF的处理应结合产程进展、胎心监护以及有无其他危险因素等情况进行个体化处理。
MSAF发生率随着孕周增加而增加，足月妊娠中胎粪排出率较高反映了胃肠系统的成熟。动物观察性研究表明，肠道蠕动随着胎龄的增加而增强。利用羊膜腔造影术记录胎儿胃肠道运动的研究中发现人类胎儿存在类似情况［5］。胎儿体内胃动素、皮质醇及促肾上腺皮质激素释放因子分泌量的增加，促进肠道蠕动和胎粪排出［4］。
胎儿缺氧是引起胎粪排出和MSAF的另一主要因素。MSAF与胎儿酸血症和慢性缺氧有关。一项研究纳入42 709例足月妊娠胎儿，其中8136例发生MSAF，与清亮羊水相比，MSAF胎儿脐动脉pH值 ≤7.00的发生率显著升高［6］。然而，大多数MSAF新生儿出生时并无代谢性酸血症，在2018年发表的一项包括3590例分娩的回顾性研究表明，MSAF与脐动脉酸血症无关，80%MSAF新生儿pH 值≥7.20［7］。这两项大规模研究之间的结果差别可能是由于产时胎心监测方式的差异所致。在第一项研究中，通过采用间歇性听诊，而在第二项研究中，使用了持续胎心监测。持续胎心监测可以更早地发现胎儿异常并及时终止妊娠，因此，未观察到MSAF与脐动脉酸血症之间的关联。传统观点认为胎儿缺氧会导致胎便排出。然而，有些研究对上述观点提出了质疑。例如，妊娠兔的母体主动脉收缩引起胎儿窘迫并不导致胎便排出［8-10］。同样，反复夹闭脐带导致胎儿酸血症也不增加胎便排出。有研究提出自主神经系统在病理性胎儿排便中存在调节作用。在脊髓闭塞试验中，利用6-羟基多巴胺致交感神经系统阻断确实会导致胎便排出［11］。还值得注意的是，在动物实验研究中无胎儿低氧血症或酸血症的情况下也可观察到正常的胎儿排便［12］。
大量研究亦证实，MSAF与足月和早产羊膜腔微生物入侵有关。对于早产且胎膜完整的孕妇，绿染羊水细菌培养阳性率高于清亮羊水［13］。同样，Mazor等［14］证实了MSAF与临床绒毛膜羊膜炎的关系。据报道，胎粪与足月羊膜腔内感染之间也存在同样的关系。在临床绒毛膜羊膜炎患者中，MSAF患者羊膜腔微生物侵入率和细菌内毒素发生率更高［15］。此外，MSAF中白介素-6的浓度较高，这为羊膜腔内炎症反应提供了证据［15］。在羊膜腔内感染/炎症情况下，羊水变绿的原因可能是胎粪排出或羊膜腔内的氧化应激。细菌会引起羊膜腔内炎症，进而导致活性氧的产生［16］，诱导血红素分解代谢产物（如胆红素）氧化［17-18］。当胎儿吞咽含有炎症物质的细菌和羊水后，可能会刺激肠道蠕动［13，15］。胎粪可起到类似于生长因子的作用，通过抑制羊水的抑菌特性或拮抗宿主防御系统，促进细菌增殖，从而增加感染的风险。
过期妊娠、胎儿缺氧和羊膜腔内感染/炎症只能解释部分MSAF患者，其余病例的原因尚未阐明。对胎粪污染的羊水进行组学分析，将有助于深入了解MSAF的病理生理学，并有助于根据MSAF病因识别生物标志物。
MSAF是在胎膜破裂后或通过羊膜腔穿刺术诊断。有时，超声检查发现羊水中的颗粒物会引起对MSAF的怀疑。识别MSAF超声标准包括：（1）遍布羊膜腔的弥漫性回声。（2）羊水与脐血管的对比度增高。（3）多个区域出现分层现象［19］。但是超声对于MSAF的诊断价值有限，胎脂和血液在超声下也会出现这些现象。在一项纳入278例的研究中发现，在分娩前24 h对孕妇进行超声检查，MSAF的发生率为3.2%，最终证实MSAF占比44%，敏感度为14%，阳性预测值为44%［20］。
MSAF的分类国内外有所不同，国内将MSAF分为Ⅲ度：Ⅰ度：羊水呈浅绿色或黄色；Ⅱ度：羊水呈绿色或黄色，浑浊含有颗粒物质；Ⅲ度：棕黄色，黏稠如“豌豆汤”。然而，在国外产科临床工作中通常将MSAF分为黏稠型和稀薄型。黏稠型胎粪与胎心监护异常、胎粪吸入综合征、新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）入住率、新生儿正压通气、新生儿缺氧缺血性脑病、小于胎龄儿和低Apgar评分有关［4］。同样，黏稠型MSAF与剖宫产、产后子宫内膜炎、临床绒毛膜羊膜炎、产时发热和羊膜内感染有关［4］。过期妊娠相关的并发症，如羊水过少或胎盘功能减退可以导致胎儿吞咽功能改变、胎粪排出率增加，以及羊膜巨噬细胞对胎粪的重吸收能力受损，从而引起黏稠型MSAF。
3.1 MSAF与母体预后的关系 MSAF与羊膜腔内感染、临床绒毛膜羊膜炎、产褥期子宫内膜炎、剖宫产后感染、产后出血和会阴伤口裂开相关。一项病例对照研究发现，MSAF患者的临床羊膜内感染率更高［21］。回顾性队列研究及前瞻性研究均证实，MSAF患者的绒毛膜羊膜炎和子宫内膜炎发生率均高于羊水清亮患者，且不同羊水类型之间的比例差异显著［22-23］。此外，国内外研究曾证实MSAF与产后出血发生率增加有关，MSAF患者产后出血发生率更高［24-25］。
3.2 MSAF与新生儿预后的关系 MSAF在足月分娩中发生率为5%～20%，是新生儿并发症的危险因素，与MAS、低Apgar评分、高NICU入住率、新生儿败血症、肺部疾病、新生儿缺氧缺血性脑病、新生儿癫痫和脑瘫有关［4］。
MAS被定义为患有MSAF的母亲所分娩的足月新生儿出现无法用其他原因解释的呼吸窘迫，是新生儿病率和死亡率增高的原因，但暴露于MSAF的新生儿MAS的发生率仅为5%。MAS可导致胎儿缺氧，进而导致胎便排出、胎儿喘息和胎粪吸入。然而，大部分MAS新生儿出生时并无酸血症。
在羊膜内感染/炎症的情况下，胎儿吞咽含有细菌、内毒素、警报素、炎症介质和磷脂酶A2的羊水可诱发胎儿炎症反应综合征（fetal inflammatory response syndrome，FIRS），导致弥漫性肺损伤。期间发生的肺部炎症和毛细血管损伤/渗漏的结合可以解释MSAF、羊膜腔内炎症/感染和MAS之间的关系。FIRS是MAS发展的危险因素，测定脐带血中白介素-6或C-反应蛋白的浓度有助于识别患有FIRS的新生儿。
既往认为单纯羊水胎粪污染即是胎儿窘迫，应及时娩出胎儿，然而近年来大量研究证据表明，单纯羊水胎粪污染不是胎儿窘迫的证据，仅是持续胎心监护的指征，而对于羊水胎粪污染的处理应结合产程进展、胎心监护以及有无其他高危因素等情况综合评估进行个体化处理。
4.1 一般处理
4.1.1 改变孕妇体位 指导孕妇侧卧位或者膝胸卧位，可纠正仰卧位低血压，对于脐带受压者也可缓解脐带受压，从而改善胎盘灌注，提高胎儿血氧饱和度［26］。
4.1.2 孕妇吸氧及快速静脉补液 孕妇在分娩过程中血氧饱和度基本在100%（通常在96%～99%），吸氧对孕妇血氧饱和度增加有限，但吸氧可以提高氧分压，增加绒毛间血氧交换率，从而为胎儿提供更多氧气［27-28］。通常，吸氧治疗可采用非回吸面罩吸氧，此时吸入氧浓度为80%～100%，速率为8～10L/min，持续15～30min，效果较好［29］。但2022年我国产前和产时电子胎心监护临床实践专家共识指出，实施宫内复苏时不推荐面罩吸氧，除非孕妇存在低氧血症。快速静脉补液可以增加母体血容量，提高动脉压，并改善胎盘血流灌注。乳酸林格液的终末代谢产物为碳酸氢钠，可纠正代谢性酸中毒，同时应避免静脉输注葡萄糖溶液，因为有证据表明，母体静脉滴注葡萄糖可能对胎儿造成不利影响，包括胎儿乳酸增加和胎儿pH值降低［30］。临床上首选500～1000mL乳酸林格液或0.9%氯化钠注射液，以250mL/h速度静脉滴注，一般停止补液后，复苏效应仍可持续30min［31］。
4.1.3 抑制子宫收缩 当出现子宫收缩过强、过频时，应当减少或停止使用如缩宫素、前列素制剂等，必要时可考虑使用宫缩抑制剂，如β受体激动剂或硫酸镁等，从而改善子宫胎盘循环，避免胎儿发生低氧血症、酸中毒［26，28］。
4.1.4 羊膜腔内灌注 向羊膜腔内灌注加热至室温或体温的乳酸林格液或0.9%氯化钠注射液，建议初始灌注速度为10～15mL/min，直至胎心监护减速缓解，此后以3mL/min的速度持续灌注，最大灌注量不超过1L［32］。既往认为产时预防性经子宫颈羊膜腔灌注可以降低MAS和其他新生儿不良结局的发生率。随后，一项Meta分析报道，无证据支持该方法有助于降低MAS、5min Apgar评分<7分或剖宫产率。Hofmeyr等［33］认为，羊膜腔内灌注对疑似脐带受压母儿可能获益。预防性羊膜腔灌注似乎仅在缺乏围产期监测时才有助于降低MAS的风险［34］。2023年发表一篇Meta分析，共计纳入24项随机对照研究，重新评估了MSAF患者预防性羊膜腔灌注的价值，结果显示该方法可减少67%MAS的发生，通过羊膜腔灌注可以稀释黏稠的胎粪，从而降低其机械作用和促炎作用［35］。
4.1.5 调整第二产程母体用力方式 虽然大多数胎儿在第二产程中可以忍受减速，但一些胎儿进入第二产程时生理储备相对减少，胎心监护出现减速，此时应避免持续屏气用力，应在每次宫缩时用力3～4次，每次持续6～8 s［36］。
4.2 病因处理 对于母体心血管系统、呼吸系统疾病等引起母体低氧血症或酸中毒时，应在积极处理原发病基础上及时终止妊娠，而对于妊娠期并发症和合并症，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病以及妊娠期肝内胆汁淤积症等，均可引起胎盘功能受损，导致胎盘功能减退，胎儿的耐受性下降，亦视病情进展及严重程度适时终止妊娠，避免胎儿出现严重缺氧或酸中毒情况。
胎儿生长受限、贫血以及宫内感染的胎儿，产时对宫缩耐受性差，出现急性胎儿窘迫时，应及时终止妊娠。多胎妊娠胎儿，常因宫腔内压力增加导致胎膜早破以及复杂性双胎导致胎儿血流动力学异常的发生，而多见的胎位异常（如臀位），在阴道分娩中有胎膜早破、脐带脱垂、后出头困难危及胎儿安全等风险，均应个体化分析，严格掌握剖宫产指征，选择适当的分娩方式。
随着胎膜破裂时间延长，绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎发生率逐渐升高［37-39］，当胎儿吞咽含有细菌和炎症物质的羊水时，可能会刺激肠道蠕动［13，15］；部分孕妇胎膜早破后胎先露部未入盆，易引起脐带脱垂，使得胎儿急性缺氧，导致MSAF发生。因此，对于胎膜早破孕产妇应根据其孕周以及权衡适时终止妊娠和期待治疗的相关风险进行决策。
胎粪与感染之间的关系为探索抗生素在MSAF中的应用提供了理论依据。两项针对MSAF的随机对照研究显示，产时使用抗生素降低了临床绒毛膜羊膜炎的发生率，但不能降低产褥期子宫内膜炎、新生儿败血症或NICU入住率［40-41］。Baird等［42］同样证实，产时预防性应用抗生素并不能降低新生儿败血症发生率。
4.3 适时终止妊娠 第一产程中，若出现母体情况无法继续阴道试产，或通过宫内复苏后无法纠正的胎心监护异常，或者产程进展停滞时，结合实际情况应适当放宽剖宫产指征，必要时手术终止妊娠。第二产程中，根据胎先露下降情况、胎方位、羊水情况以及胎心监护情况，决定终止妊娠方式。第二产程中可通过指导分娩体位、手转胎位、会阴侧切或阴道手术助产（如产钳助产或胎头吸引），增加阴道分娩机会、减少中转剖宫产率。
国外一项针对原发性和继发性羊水胎粪污染的回顾性研究发现，其中原发性羊水胎粪污染是指孕妇胎膜破裂后羊水即呈粪染状，而继发性羊水胎粪污染则是指孕妇胎膜破裂后羊水呈清亮状，但是随着产程进展，羊水逐渐由清亮状变为粪染状，继发性羊水胎粪污染与阴道助产率风险增加和新生儿不良结局独立相关，而原发性羊水胎粪污染则不然［43］。于2019年发表的一项系统综述指出，继发性羊水胎粪污染与胎儿综合不良结局有关，尤其是在分娩前3h内被诊断出时；同时指出继发性羊水胎粪污染，引产率、剖宫产率、阴道助产率和因胎心监护异常剖宫产率均显著升高［44］。
李奎等［45］研究发现，以羊水Ⅲ度胎粪污染诊断胎儿窘迫而剖宫产终止妊娠的胎儿预后并未优于以胎心异常诊断胎儿窘迫者，且新生儿吸入性肺炎的发生率增加。一项针对羊水Ⅲ度胎粪污染胎心监护异常与胎心监护正常者的研究发现，产程中羊水胎粪污染而无胎心异常，或是伴有胎心异常，9min内可经阴道分娩者，选择阴道分娩是安全的，新生儿短期预后好［46］。另一项对不同程度羊水污染的分析表明，羊水Ⅲ度污染较羊水Ⅰ度及Ⅱ度污染，剖宫产率、新生儿窒息率及胎粪吸入综合征发生率显著升高［47］。一项病例对照研究发现，在羊水Ⅰ度污染者中，阴道分娩组新生儿窒息率低于剖宫产组，而在羊水Ⅱ度及Ⅲ度污染者中，剖宫产组新生儿窒息率则较低［48］。综上所述，对于羊水Ⅲ度胎粪污染者，无论胎心监护是否异常，均应该进行积极的产程处理，若估计短期内不能经阴道分娩，应行急诊剖宫产终止妊娠，以改善新生儿结局。
4.4 分娩时处理 胎粪阻塞新生儿气道是MAS的病因之一，20世纪70年代，MSAF新生儿在胎头娩出时就立即清理口鼻腔胎粪，分娩后新生儿科医师立即气管插管胎粪吸引，这种方法使用了数十年。然而，随后多项研究对其有效性和安全性提出了质疑，报道了该方法的并发症，例如导致喘鸣和声音嘶哑的喉部病变、心动过缓、呼吸暂停、低氧血症、血氧饱和度降低。一项纳入2094名新生儿的高质量多中心随机对照试验（RCT）证实，与不进行胎粪吸引相比，对于MSAF有活力新生儿进行胎粪吸引，不能减少这部分有活力新生儿MAS发生率［49］。因此，从2000年开始，美国心脏协会（AHA）指南和第4版新生儿复苏计划教程开始推荐，只对MSAF出生无活力新生儿常规行胎粪吸引。后续荟萃分析表明，无论是在有活力还是无活力新生儿中，在胎头娩出后常规的口鼻咽胎粪吸引和气管插管胎粪吸引都不能预防或改变MAS的发生率和过程［50-51］。2015年、2020年AHA新生儿复苏指南、新生儿复苏项目（NRP）教程第7、8版不推荐MSAF新生儿常规行气管内吸引胎粪（无论有无活力）。2021年中国新生儿复苏指南建议当羊水粪染时，仍首先评估新生儿有无活力：有活力时，继续初步复苏；无活力时，应在20 s内完成气管插管及用胎粪吸引管吸引胎粪。如不具备气管插管条件而新生儿无活力，应快速清理口鼻后立即使用面罩气囊开始正压通气［52］。关于MSAF新生儿抗生素预防使用，有研究发现，MSAF出生的新生儿进行常规抗生素预防并不能降低败血症的发生率［53］。随后Cochrane关于MSAF的新生儿是否预防性使用抗生素的荟萃分析结果显示，MSAF的新生儿无论是否诊断MAS，预防性使用抗生素均不能降低新生儿败血症的发生率［54］，考虑 MSAF 致胎儿炎性反应多为无菌性，目前，并不推荐MSAF的新生儿预防性使用抗生素。
鉴于MSAF患者产后出血发生率增加，因此，在产科临床工作中，遇到MSAF孕妇时，要时刻警惕，做好预防产后出血的应对措施。
在临床工作中应重新认识羊水胎粪污染，系统、全面评估母儿情况并综合考虑胎心监护、阴道分娩条件等因素，及时给予必要的产科干预，采用合适的分娩方式，降低剖宫产率及母儿相关并发症，改善母儿结局。
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