中国药物化学杂志Ch inese Jo urnal o f M ed ic ina lC hem istry
第20卷第3期 V o l20N o3p.2332010年6月总95期 Jun2010 Su m 95
文章编号: 1005- 0108( 2010) 03- 0233- 06
有机硒潜在药物的研究进展
凌 翠, 钟 武, 李松
- (InstituteofPharmacologyand Toxicology,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China)
- Abstract: O rganoselen ium drug is a new fam ily o f com pounds and it has becom e the ho t spo t in drug re- search fo r its anti-v irus, anti-cancer and treatm ent o f neuro log ica l d isease s and so on. In recen t years, m o re andmoreorganoseleniumpharmacologyactivitieshavebeenreported,suchasanti-inflammatory,anti-aging, card iov ascu lar disease prev ention and cure, and liv er ailm ent prev ention, et a l. Its un ique chem ica l and bio- lo g ica l property m akes the o rgano se lenium drug research especia lly m ean ing fu.l In this rev iewthe pro gress onpotentialorganoselenium drugwassummarized.
- K ey w ord s: se lenium; organo se lenium; anticancer act iv ity; anti-v irus activ ity
- 在生物体中,硒(以硒半胱氨酸形式存在)是 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、碘化甲(状)腺 氨酸及哺乳动物硫氧还蛋白还原酶(TrxR)的重 要活性中心。流行病学研究表明, 血浆中硒含量 过低是导致癌症、心脑血管疾病、骨关节炎及 A ID S发生的危险因素。硒对人体健康有多种
- 特殊的功能, 被列为人体必需的微量元素之一, 无机硒化合物毒性较大、致死量(LC50)相对较低, 而有机硒生物利用度高、生物活性强、毒性低、环 境污染小[ 2- 4] 。K aram 等[ 5] 研究发现, 合成的有 机硒化物比无机硒化物、天然硒化物具有更强的
抗肿瘤活性和更低的毒性。近年来, 含硒药物由于它在抗肿瘤、抗病毒以及治疗神经系统相关疾病等方面的应用, 已成为国内外学者研发的热点, 药物研究主要集中在抗肿瘤、抗炎和抗高血压等方 面[6]。目前,正在进行临床研究的代表性药物有依 布硒林(ebselen,日本期临床)、硒唑呋喃 (selenazofurin,Warner-Lambert公司I期临床)。本 文作者就潜在有机硒药物的研究进展进行综述。
- 进一步研究表明, 化合物 9 需经过谷胱甘肽 酶的还原代谢才能发挥抗癌作用, 因此, Rao 等[ 19] 将化合物 9与谷胱甘肽相结合得到化合物 14。化合物 14在人体 pH 环境中能稳定存在, 与 化合物 9相比, 口服稳定, 不易降解, 抗癌效果与 其相当, 且毒性显著低于化合物 9, 是目前结肠癌 实验中毒性最小的有机硒化合物。Koketsu等[ 20] 合成了 硒类化合物, 其中化合物 15~ 17均能够
- 抑制宫颈癌细胞的增殖, 这 3个化合物均可抑制 S iH a细胞、SK -OV -3细胞的生长。化合物 17 的 抑制活性最好, 它对 S iH a、SK -OV -3 肿瘤细胞的- 1IC50值分别为45▪1、37▪5Emo·lL。化合物15、16的抑制活性较小, 其 IC 值 > 100 Em o l· L- 1。50在诱导癌细胞凋亡方面, 化合物 17的2位苯环的 对位氯取代比苯环对位甲氧基取代( 16 ) 和无取 代(15)时的作用更强。
- Pamham等[21]对一系列的有机硒化合物进 行了研究,发现硒唑呋林(18)与生物合成的鸟嘌 呤核苷酸联合用药对 1型疱疹病毒、3型类流感 病毒以及 13型鼻病毒均有抑制作用[ 22] , 但对感 染仓鼠的Pichinde病毒没有抑制作用[23]。嘌呤 的类似物 19对塞姆利基森林病毒抑制活性的测 试结果表明, 小鼠的存活率为 58% , 而对照组存 活率为零[24]。Goudgaon等[25]研究了硒取代衍 生物 20~ 25对感染 H IV -1病毒的人体外周血细 胞的作用, 结果显示, 化合物 20对 H IV病毒的抑制力最弱, 化合物 21的抑制力最强。当用感染了 H IV -2人体外周单核细胞进行测试时, 化合物 21 的活性显著下降, 化合物 24的活性最好。研究人 员对非环状的侧链部分进行化学修饰得到化合物 26~ 29, 与带羟基和甲基的衍生物相比, 化合物29最有可能成为抗 H IV -1的药物, 化合物 29的 药动学与毒理学研究表明, 它是一个高效低毒的 抗病毒药物[ 26 ] 。Chu等[ 27] 合成了一系列的含硒 化合物 30~ 43, 这些化合物表现出很强的抗 H IV 与 HBV 活性。大多数有抗H IV 活性的化合物都 具有胞嘧啶和氟胞嘧啶侧链。
- Alpegiani等[28]基于ß-内酰胺抗生素骨架的 结构改造合成的含硒ß-内酰胺类化合物44~47 均具有抗菌活性。Stadtman[29]合成的杂环化合 物48具有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗菌活性[30]以 及细胞保护作用, 其苯环对位氯取代类似物 49对 啤酒酵母系列细胞表现出很强的生长抑制作用,该化合物还能够抑制白色念珠菌属 258系列细胞的生长。但含双硒键的化合物50、51、52、53对真 菌生长没有抑制作用。K oketsu等 [ 31] 研究了其他 硒氮杂苯衍生物的抗菌活性, 发现化合物 54~ 56 对大肠杆菌、金色葡萄球菌有抑制作用。Li等[32] 合成了吗啉类含硒化合物 57~ 59, 活性测试结果 表明, 3个化合物对金色葡萄球菌的抑制活性强 弱顺序为: 57> 58> 59。孙青龚等 [ 33] 合成了 2-取代噻唑基苯并异硒唑 -3 ( 2H ) -酮衍生物 60~ 68, 体外抗真菌活性结果表明, 化合物 60、61对新生 隐球菌的活性分别是对照药氟康唑的4倍和2倍, 化合物 61和 63对裴氏着色真菌的活性均是 对照药氟康唑和布替萘芬的 2倍。
有机硒化合物具有抗氧化作用及神经保护作 用, M achado a等 [ 34] 研究发现, 按 25▪0 Em o ·l kg- 1剂量对小鼠全身给予化合物 69后,可显著减少其刻板行为, 但不影响日常行为习惯, 说明 69有望 成为抗精神病药物。 B rün ing等 [ 35] 研究表明其类 似物 70也具有抗精神病和抗氧化作用。 Gh islen i 等 [ 36] 的研究显示, 化合物 71具有神经保护作用, 能透过血脑屏障，对脑部功能障碍具有良好的改 善作用, 并可减少由烟胺比林所致的死亡率。同 时, B randa˜o 等 [ 37] 的研究发现化合物 71还能缓解 CdC l2 对 6-氨基酮戊酸盐脱水酶、抗坏血酸以及非硫醇类蛋白的毒性。郭颖等 的研究显示, 苯并异硒唑酮磺酰胺类化合物 72、73外涂给药后, 可抑制由巴豆油引起的肿胀耳中的髓过氧化物酶的含量, 这在一定程度上可以抑制急性炎症组织 中中性粒细胞的浸润。依布硒林 ( ebse len, 74) 不 仅抗氧化活性高, 而且毒性极低, 是 G SH -Px 的最 佳模拟物, 具有较好的 抗炎活性, 74 目前正在日本进行期临床研究。苯基氨乙基化合物 75[ 39] 通过对原发性高血 压大鼠模型腹膜下给药, 表现出具有剂量依赖性 的抗高血压活性。针对化合物 75在中枢神经系 统的透过性所引起的不良反应, M ay 等 [ 40] 其进行结构修饰, 发现苯环羟基化能改变这类硒化合 物的亲脂性, 为了降低其通透性, 合 成了化合物 76, 它已成为第一个口服有效的含硒抗高血压药 物。此外, 专利 CN 1690061A 和 CN 1690057A 基于 AGE s( 晚期糖基化终产物 ) 交联结构导致血管 硬化的机制, 设计合成了一系列有机硒化合物, 体内外实验研究表明, 化合物 77能够裂解 AGE s交联结构, 对由 AGEs交联结构引起的糖尿病动脉样硬化症状具有明显的改善作用, 且毒性较低。
(军事医学科学院 毒物药物研究所, 北京100850)
摘要:有机硒药物是一类新型化合物,由于其具有抗病毒、抗肿瘤以及治疗神经系统方面疾病的作用,已成 为药物研究的热点。研究表明,有机硒类化合物还具有抗炎、抗衰老、防治心血管疾病及预防肝部疾病等药理作用。由于硒具有独特的生化性质和药理作用, 因此开发含硒类药物极具意义。该文就近年来有机硒潜在药物的研究情况进行综述 。
关键词: 硒; 有机硒化合物; 抗肿瘤活性; 抗病毒活性
中图分类号:R914文献标志码:A
Advance on potential organoselenium drug research
L ING C u,i ZHONG W u, L I Song
1 抗肿瘤活性化合物
收稿日期: 2009- 11- 05
基金项目: 国家自然科学基金项目( 30701042)
作者简介:凌翠(1982-),女(汉族),广西玉林人,硕士研究生,Tel:15810430979,Email:lssnoopy148@126.com;
钟 武(1972-),男(汉族),湖南衡阳人,博士,从事计算机辅助逆转血管硬化药物设计和合成研究,Tel:(010)66931642,E-mail:zhongwu@nic.bmiac.cn。
Ip等[ 7] 的研究发现, 亚硒酸钠 ( 1) 在 7, 12-二甲基苯蒽(DMBA)诱导的乳腺癌小鼠模型中表 现出抗肿瘤作用。CH3SeH 的前体化合物 (CH3)2SeCH2COOH (2)、CH3SeCys(3)也具有抗肿瘤活性, 且在某种程度上它们的作用要强于 无机的亚硒氰酸钠。 Lü等 [ 8] 研究发现, CH SeH 的前体 CH3 SeCN 的作用机制是抑制乳腺癌细胞的生长; 化合物 3的作用机制是使细胞分裂停止 在 G 1期或 S期, 从而诱导肿瘤细胞凋亡。同时，发现合成的同系物 CH3 ( CH 2 ) n SeCN ( n = 1~ 6) 在DMBA诱导的乳腺癌小鼠模型测试中,当n< 5时所表现出的抗癌作用与n的增大呈正比关 系[9]。在甲基亚硝尿(MNU )诱导的小鼠模型 中,化合物4(有可能代谢成亲水性较好的醇)的 抗癌活性强于化合物3和化合物5[10],而在DM-BA 诱导的乳腺癌小鼠模型中, 二烯丙基硒化物 6的抗癌活性比二烯丙基硫化物高 300倍[ 11] 。
El-Bayoumy等[12-13]首次合成了具有抗肿瘤 活性的芳香硒化合物7,它对肝癌、结肠癌及肾癌 均有抑制作用。之后, 又合成了化合物 8, 尽管其 毒性明显高于化合物 7, 但与化合物 1相比, 化合 物 8的低毒相对较低, 由于化合物 8有强烈的类 似橡胶烧焦的气味, 为了降低 8的挥发性, 又合成 了化合物9,它可以完全抑制癌组织中DMBA- DNA的结合[14]。药理学研究表明,给予小鼠化 合物9后,可抑制黑素瘤的转移[15]。在合成的另 一类硒化合物中, 化合物 10[ 16] 与化合物8、9一样具有良好的亲脂性, 这类化合物能缓慢地释放出 硒。在小鼠试验中, 化合物 10表现出很好的抗癌 活性。C hea等[ 17] 对硒化合物的构效关系进行了 研究,结果显示,化合物11与9、12相比,能更有 效地抑制乳腺癌小鼠DMAB-DNA内转结构的形 成, 3个化合物中化合物 9的毒性最小。研究表 明, 富硒土壤种植的大蒜具有独特的防癌作用。 D ong 等[ 18 ] 发现化合物 13是自然界存在的含硒 大蒜素的主要成分, 它能有效地抑制小鼠乳腺癌, 其作用机制与化合物 3类似。
2 抗病毒活性化合物
3 抗菌、抗真菌化合物
4 其他药理作用的化合物
