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未分化子宫内膜癌是内膜癌一种侵袭性病理亚型,在内膜癌中约占2%-9%,发病率高于透明细胞癌,2006年由Silva首次命名,定义为肿瘤细胞缺乏腺样分化及无定型性生长的恶性上皮性肿瘤,缺乏或极少神经内分泌分化。
未分化癌可以与低级别内膜癌相关联,应用“去分化癌”这一术语。在女性生殖道肿瘤2020版WHO之前,去分化癌严格定义为未分化癌和低级别内膜癌(FIGO1和2级)构成,当前认为去分化癌中也可以出现高级别内膜癌,提示更具侵袭性生物学行为。
平均年龄50-55岁,主要表现绝经后出血,确诊时多为进展期,少数患者有直肠癌病史,部分病例有与Lynch综合征相关的家族史。典型表现为宫腔内大的息肉样肿块(2-15cm),通常充满整个宫腔,多数肿瘤位于宫体,个别位于子宫下段,常见宫颈受累。未分化子宫内膜癌,无论单纯或作为去分化癌的一种成分,特征是弥漫分布的具有单一形态的非黏附性上皮样细胞(图1A),多中等大小,呈实性片状分布,呈圆形或多边形,空泡状核,偶见明显核仁,多形性不明显或仅小灶出现,胞浆少,偶见丰富胞浆。常表现广泛地图样坏死,淋巴血管侵犯和显著肿瘤浸润淋巴细胞(每10HPFs>40个,平均95个)。也可见到横纹肌样细胞或浆细胞样细胞,可见黏液样间质,会出现突然角化,也可出现局灶腺泡,巢状,性索样或小梁状生长模式。典型去分化癌特征是未分化癌和低级别子宫内膜突然转变(图1B)。未分化癌背景中也可出现高级别内膜癌成分(图C),包括内膜样、透明细胞、浆液性,高级别肿瘤形态模棱两可时,也可能为不同类型混合性癌。广谱CK(图1D),CK8/18和EMA常表现为阴性、核旁点或局灶但强阳性(<10%)。ER和PR通常阴性(图1E),Vimentin及ZEB1常阳性,E-cadherin通常阴性(图1F)或局灶阳。PAX8通常阴性(80-90%病例)。Claudin4通常阴性。SMARCA4约30%病例失表达,而INI1在5-10%病例中失表达。在去分化内膜癌中,SMARCA4失表达主要局限于未分化癌成分。横纹肌样形态无SMARCA4/INI1缺失表达。SMARCA4/INI1缺失表达病例中claudin-4,PAX8,ER和PR阴性更常见。MMR蛋白缺失表达,通常为MLH1和PMS2缺失(45-70%病例),绝大部分是MLH1甲基化所致,去分化癌往往所有肿瘤成分缺失表达(图G)。未分化或去分化子宫内膜癌可出现P53异常表达(15-30%病例),然而大部为p53野生型表达(图H),有研究认为,P53异常表达与SMARCA4/INI1突变有关。有研究发现,50%病例CyclinD1弥漫强阳性,30%病例表达CD34,34%病例弥漫表达P16。Syn和CgA通常阴性或局灶阳性,根据妇产科病理国际协会推荐,在未分化癌中,神经内分泌标记应<10%肿瘤细胞阳性,如超过,应诊断为神经内分泌内膜癌。去分化癌和未分化癌TCGA内膜癌分子分型存在差异,MSI型/高突变亚型在去/未分化癌较为常见(40%-60%),至少伴有一种MMR蛋白缺失,尤以MLH1启动子甲基化引起的MLH1和PMS2缺失最为常见,POLE/超突变亚型也比较高(11.0%-15.9%)。通常也出现内膜样癌相当一部分突变基因,比如PTEN,PIK3CA,CTNNB1,TP53和POLE核酸外切酶,另外,常出现SWI/SNF复杂蛋白失活。通常SMARCA4(35%)失活或SMARCB1(10%)突变互相排斥,也会并存一些突变包括ARIN1A/ARID1B(25%)。去分化癌最主要的鉴别诊断是内膜样腺癌和癌肉瘤,未分化癌需要与下列疾病鉴别,包括:高级别内膜癌,SMARCA4缺失子宫肉瘤,高级别内膜间质肉瘤,恶性黑色素瘤,淋巴瘤,高级别神经内分泌癌。
去分化/未分化内膜癌比FIGO3级内膜样癌生存率差(25%vs60%),后者如果实性生长和/或组织固定差时,黏附性差可以类似未分化癌,但其有腺样结构,实性区细胞与其腺体成分形态相似,大多形成明确索状、小梁状或成群分布。而未分化癌成分缺乏细胞黏附性和腺体形成,局灶可以见到横纹肌样结构。免疫组化:未分化癌通常CK/EMA缺失或局灶表达,PAX8/ER/PR/E-cadherin阴性,INI1或SMARCA4缺失,而内膜样癌通常弥漫表达上述指标。但有特殊情况,少数未分化癌PAX8和ER可以表达,而高级别内膜癌可以缺失表达。SMARCA4缺失子宫肉瘤与未分化癌形态学有重叠,包括上皮样细胞,横纹肌样形态,非黏附性细胞生长,坏死,显著淋巴管血管侵犯和SMARCA4缺失。前者主要发生于年轻女性,可以出现类似腺肉瘤的叶状结构,而后者主要发生于围绝经或绝经后的女性,如果出现明显细胞核多形性,则提示未分化内膜癌。肉瘤通常p53野生型,MMR正常表达,CK、EMA、claudin-4通常阴性,分子检测有助于鉴别诊断。高级别内膜间质肉瘤中,伴有YWHAE-NUTM2融合时与未分化癌鉴别很有挑战性,它们都有核分裂活跃的上皮样细胞形态特征,但前者可见到巢状模式,两者ER和PR通常都阴性,CyclinD1也可以在50%未分化癌病例中表达,分子检测有助于鉴别诊断。去分化癌和癌肉瘤低倍镜下均显示双相特征,显示粘液样间质,然而,癌肉瘤以恶性间叶成分为特征,通常弥漫异型性,多形性和核分裂活跃,梭形细胞形态,也可见到异源性分化。去分化癌可见到梭形细胞,但应该是局灶出现。癌肉瘤通常p53突变或免疫组化异常表达,MMR蛋白正常表达,微卫星稳定状态。参考文献:
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妇产科病理学:上、下卷/郑文新等主编.-2版.-北京:科学出版社,2021.10
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