赵高，李斯他们毁掉了秦始皇赐给扶苏的'玺书'，另伪造了一道给丞相李斯的临终遗嘱，册立胡亥为太子。又重新写了一封假遗书给长子扶苏和蒙恬，书上这样写道：'我巡视天下，向名山诸神祷告祭祀，希望能延长我的寿命。如今扶苏和将军蒙恬率领数十万大军屯驻边境，已经十多年了，不能开疆拓土，前进一步，多所耗费，毫无功劳。反而屡次上书，肆无忌惮地诽谤我的行动，还因为不能回京为太子，日夜埋怨。抚苏作为儿子是不孝的，现在特赐剑以自裁。将军蒙恬与扶苏在外，对于他的行为，不进行规劝，肯定是参与同谋，作为臣子是不忠，特赐死，兵权移交神将王离。'
他们在诏书上加盖玉玺之后，派胡亥的贴身亲信，疾速送往上郡。使者一到上郡，便立即向扶苏、蒙恬宣读了'圣旨'，扶苏听完'圣旨'真如晴天霹雳，禁不住失声痛哭，他悲怆地转入内室，就要自杀。蒙恬是个头脑清醒的人，他急忙上前劝止扶苏说：'皇帝在外边巡视，并没有册立太子，使我率三十万大军成守边境，派公子做我的监军，这本身就意味着把天下重任交付给你啊！今天凭着使者的一封信就自杀，又怎么能知道这诏书不是假的呢？请公子再请示一下，究竟是真是假，那时，死也不迟啊！'这时使者在旁边一再催逼。扶苏是仁孝忠厚的人，他对蒙恬说：'父亲命令儿子去死，还有什么可再请示的呢！'于是便拔剑自杀了。
而蒙恬却坚决不肯这样不明不白地死去，他想拖延一段时间，以了解事情的真相。使臣就把他抓起来囚在阳周狱中，然后回报胡亥、李斯、赵高，三人大喜。他们匆匆离开沙丘，经井陉，抵九原。当时正值盛夏酷暑，没几天，秦始皇的尸体便腐烂发臭了。赵高怕引起众人的怀疑，就想出一个办法，诏令索取鲍鱼，百官车上，各载一石，以鱼腥来掩饰尸体的臭气。这样，一路催进，星夜前进，赶回咸阳，立即宣布胡亥为太子，并为秦始皇举行了盛大的葬礼。葬礼结束后，胡亥正式即位，登上了皇帝宝座，称为秦二世。赵高升任为郎中令，常居于宫中参与决策。现在，他完全可以摆布这个傀儡皇帝，一步一步地实现自己的野心了。
从历史上看，一场阴谋政变得逞之后，接踵而来的，就是政变的策划者，总是要实行两手统治：一面大开杀戒，剪除异己；一面封官赐爵，安插亲信。实行这两手的目的都是一个，就是巩固自己刚刚篡夺的政权，企图达到长治久安。
赵高翦除的第一个目标就是蒙恬、蒙毅兄弟。他与蒙毅宿怨很深，而蒙恬又手握重兵在外，这就使赵高深为忧虑，如芒在背，必欲除之而后快。于是，他'日夜毁恶蒙氏，求其罪过，举劾之。'（史记．蒙恬列传》）他向二世进谗说：'我听说先帝早就想择贤嗣立陛下为太子，只因蒙恬擅权，屡次谏阻。蒙毅又整天说陛下的坏话。所以先帝遗命，仍立扶苏。现在扶苏已死，陛下登基，蒙氏兄弟一定要为扶苏报仇，恐怕陛下寝席难安啊！以愚臣之见，不如杀掉蒙氏兄弟，以绝后患。'二世听了赵高的话，便拟定诏书，将蒙毅囚了起来，准备处死。二世的叔父子婴得知此事后，立即进谏说：'从前赵王杀死名将李牧，误用颜聚；燕王轻信荆轲，违背秦约；齐王屠戮先世功臣，偏信后胜，最后都落得身死国灭的下场。如今蒙氏兄弟，为我秦朝大臣谋士，有功于国家，陛下反要把他们诛死，臣以为这是万万不可以的。臣听说轻虑多疑是不可以治国的，自作聪明是难以成为明君的。如今诛戮忠臣，宠信小人，一定会招致群臣的离心离德，还请陛下审慎为是。'二世根本听不进他的话，最后还是以'先主欲立太子而卿难之'(《史记·蒙恬列传》》的罪名，杀死了蒙毅。接着，二世又派使者至阳周，赐书蒙恬道：'你负罪太多，你弟弟蒙毅又有大罪，所以赐死于你。'蒙恬进行了一番表白自辩，最后吞药自杀了。消息传开后，天下舆论都为之呼冤，而赵高却为除去了这两个心中隐患暗自欣慰。
沙丘政变尽管干得很诡秘，但天下事若要人不知，除非己莫为；当时虽被隐瞒过去，事后也总不免要渐渐漏出破绽。日子久了，诸公子渐有所闻，他们暗地里互相猜疑，或者交头结耳私下议论。慢慢地赵高与二世也听到一些风声，未免暗自忧虑。一天，二世把赵高召来，心事重重地对他说：'如今我虽然继承了皇位，看来大臣们并不顺服，一些地方官也都各自为政，而诸公子也必然要与我争位，如何是好？'这话正中赵高心怀，这件事也正是他的隐忧。但他却故意踌躇了一下，然后慢吞吞地说道：'这件事臣本来早就想说，但一直没敢直说。您想，先帝的那些大臣，都是天下有名的显赫贵族，功劳累世相传。而我赵高素来微贱，幸蒙陛下赏识提拔，居于上位，管理内政。所以大臣们心里快快不乐。他们只不过表面上顺从，心里其实是很不服气的。再说，沙丘之谋，诸公子及大臣们都在怀疑，而诸公子又都是陛下的兄长，现在让他们跪拜称臣，当然是不会甘心的。如不及早采取措施，这样下去，恐怕会发生变乱。'二世听了，深表同意，便向赵高请教对策。赵高说：'如今不是讲究文治而是决于武力之时，急须大振威力。要立威，就必须制定严酷、苛刻的刑法，使那些有罪的人彼此连坐，直至株连九族。清除那些心怀不满的大臣，疏远那些兄弟骨肉。而后，再采取'贱者贵之，贫者富之，远者近之'的办法，换上一批亲信，这样，既可除去先帝的那些旧臣，又可安置陛下所亲信的人。谁不感恩戴德，忠于陛下呢！这样，陛下就可以高枕无忧、肆意享乐了。'
二世认为是好主意，便让赵高重新订立法律，凡群臣、诸公子有罪的，全部交由赵高处置。于是，赵高大开杀戒，又把屠刀挥向诸公子。
没过几天，就构成一场大狱，将公子12、公主10人，并旧臣近侍若干，一起拘捕。在赵高的严刑拷打之下，全部问成逆谋重罪。
结果，'公子12人戮死咸阳市',10公主则在杜邮被解裂肢体，所有财物抄没入官，'相连坐者不可胜数。'
公子将间等兄弟3人，秉胜忠厚，行为谨慎，对二世、赵高素无异议，也被囚于内宫，'议其罪独后'。这3兄弟自认无罪，只待不久即可获释。谁知二世遣使下令：'公子不臣，罪当死！'将间叫屈道：'我平时出入宫廷，未尝失礼；随班廊庙，未尝失节；奉命应时，未尝失辞，怎么叫作不臣！'三呼'天乎！吾无罪！'结果，兄弟3人'皆流涕拔剑自杀'。
还有一个公子高，虽未曾被拘系，自知不能幸免。本想逃走，但又怕因此株连全家，祸至灭族。于是，想出了一个舍身保家好方法，上书二世，情愿殉葬父皇。二世非常高兴，马上同意了他的要求。但他又怀疑其中有诈，便把原书取示赵高。赵高看完后，笑着说：'人臣当忧死而不暇，何变之得谋！'(《史记·李斯列传》）于是，批准了他的请求，'赐钱十万以葬。总计始皇子女一共三、四十人，都被杀完；所有功臣，大概除李斯之外，也几乎被清洗干净。形成'法令诛罚日益深刻，群臣人人自危，数叛者众'的形势。
与此同时，赵高又把自己的亲信安插到要害位置，如弟弟赵成被任为郎中令，掌握京师和皇帝的卫队，女婿阎乐为咸阳令。其他如御史、谒者、侍中等官，也都换成了赵高的人。朝中上下，到处都有赵高的爪牙和耳目，为日后的篡位作好了准备。
对于二世，赵高极力怂恿他肆意玩乐，从不加谏阻。譬如有一次二世对他说：'人生在世，就象乘着六匹骏马驾着车子越过堑隙那么快，现在我既然已经君临天下，那就应该'悉耳目之的所好，穷心志之所乐'，这样'终吾年寿'(《史记·李斯列传》)，你看可以吗？'赵高应合他说：'这正是贤明的君主所喜欢做的，愚蠢的君主所加以反对的。'这样，既博得了二世对他的好感，又使二世荒于政事，一切由他赵高去处理。在赵高的引导、教唆之下，二世不但继承了秦始皇的一切暴政，反而变本加厉，更加暴虐无道。如大修阿房宫，'赋敛愈重，戍徭不已，耗尽天下财力物力。
赵高自知杀人太多，积怨遍于朝野上下，怕群臣揭发参劾他。为了堵塞众议，隔断二世与外朝的接触，以便于架空二世，把他紧紧地操纵在自己手里，他又欺骗二世说：'天子所以称贵，就在于深居九重，高高在上，只让群臣听到他的声音，不让他们见到面孔。从前先皇在位的时间长，群臣无不敬畏，所以即使每天与群臣见面，他们也不敢胡作非为，妄进邪说。现在陛下还很年轻，又刚刚即位，对各种事情未必样样精通。这样，如果在朝廷中当场处理政务，万一言语有误，处置失当，就在群臣面前暴露了您的弱点，这岂不有损于陛下的圣明吗？天子称'朕','朕'就是有声无形，使人可望不可近。所以，希望陛下从今日起，不必再临朝和臣下见面，只管深居宫禁，有什么事情由我和侍中习法的人来批答处理一下就行了。这样大臣们就不敢用疑难的事情来试陛下，天下也就会称颂陛下为圣主了。'心无主见，耽于淫乐的秦二世本来厌于机务缠身，这正是他求之不得的。从此，他很少临朝听政，整天和宦官宫妾在一起寻欢作乐，所有内外政事均由赵高处理。二世成为一个彻头彻尾的傀儡皇帝了。
赵高的阴谋一步一步地实现了，他篡权夺位的条件也逐渐成熟了，现在，剩下的最后一个、也是最大的障碍，就是沙丘政变的同盟者李斯。
自从沙丘政变之后，李斯一直是赵高心中的一块病。因为他知道赵高的一切阴谋，而且他本来就是反对政变的。他又是一个很有政治经验、位居丞相的人，随时都有可能除掉赵高。所以，必须先发制人，置李斯于死地。于是，他想出了一条借刀杀人的阴谋诡计。
一天，他诡诈地对李斯说：'关东群盗蜂起，可皇上根本不把这事放在心上，反而急于征调役夫修筑阿房宫，采办聚敛那些狗呀马呀之类无用的东西。我很想劝谏他，可是自己人微言轻，恐怕起不了什么作用。这些其实是您当丞相分内的事，您为什么不去劝谏一下呢？'李斯不知是计，非常赞同赵高的意见，说：'本来我早就想进谏。可是现在皇上不上朝，居于深宫之中，很难找到进言的机会。'赵高见李斯上了圈套，就说：'如果您真想进谏的话，我给您留意着，等皇上一有空闲，我就来通知您。'两人约好后，于是赵高偏在二世拥姬挽妾、燕乐正浓时派人通知李斯说：'皇上正有空闲，可以去奏事了。'李斯赶紧去求见，结果引起了二世的反感。一连几次都是这样，惹得二世大怒，说：'我平常有很多空闲的日子，丞相却不来奏事。偏偏当我玩得高兴的时候，丞相就来奏事。莫非丞相以为我年轻好欺吗！'赵高乘机向二世进谗说：'丞相要是这么想的，那就危险了。丞相参与了沙丘之谋，现在陛下已做了皇帝，李斯的地位并没有提高，他的意思是想裂土封王啊！另外，还有一件事，今天陛下不问，我没敢直说：丞相的长子李由为三川郡守，造反的陈胜等都是丞相邻县的人，这正是楚地强盗横行的缘由。陈胜的军队经过三川时，李由不肯出击。我听说他们之间还有文书往来，因为现在还没有拿到实证，所以一直没敢奏闻。况且丞相在外边的权力，比陛下还要大啊！'二世认为赵高说得有道理，想治李斯的罪，但没有证据，不好贸然行事，于是就派人去调查李由通贼的事。
后来，李斯得知了这件事，这才如梦初醒，知道上了赵高的当。他想面见二世，澄清赵高对他的诬陷，但二世在甘泉宫中嬉，拒不见他。于是就改用上书揭发赵高是一个如同宋国的司城子罕、齐国的田常那样的弑君篡位，怀有'邪佚之志、危反之行'的阴谋家、野心家，并警告二世：'陛下不图，臣恐其为变'。(《史记·李斯列传》）二世完全不信李斯的上书，驳斥他说：'赵高虽然是个宦官，但他并不因为自己处境安逸而肆意妄为，也不因为处境危险而变心，他品行廉洁，善于自我约束，才取得了今天这样的位置。他是靠忠诚被提拔起来的，靠信义保住自己的职位的。所以，我认为他是一个贤能的人，而您为什么要怀疑他呢？而且先帝死后我还很年轻，缺少见识，又不懂得治理百姓，而您年纪又老了，如果没有赵高，恐怕我就会失掉天下的。我不把国家大事交给赵高，谁又能当此重任呢？况且赵高为人精明强干，对下能体察人情，对上能合我的心意，请您不必多疑。'
李斯提醒二世说：'赵高并非如陛下所说。他本是一个'贱人','无识于理，贪欲无厌，求利不止，列势次主，求欲无穷'，这是一个危险人物。'(《史记．李斯列传》）秦二世已完全信任赵高，他怕李斯杀掉赵高，就把这事私下告诉了他。赵高乘机对二世说：'丞相所顾忌的就是我，我一死，丞相就会干出田常篡齐那样的事来。'赵高这一番恶毒的挑唆，使二世从根本上动摇了对李斯的信任，于是，他就把李斯交给赵高治罪。
赵高先把李斯拘捕起来，投入狱中。随即又把李斯的宗族、门客及凡与李斯有交往的人统统收捕归案。然后，赵高便用重刑逼供，要他招认与儿子李由谋反之情。李斯被鞭打1千余下，疼痛难忍，便招了假供。此时的李斯，还幻想着以雄辩之才，向二世上书自陈，企图以自己为秦所建立的功劳和实无反叛之心来打动二世，赦免自己。于是，他在狱中写了一封自辩书，托狱吏上达二世。然而，狱吏却把它送给了赵高。赵高一看，大发雷霆，把上诉书扯个粉碎，说：'囚犯怎么能上书呢！'
李斯的上书，反倒提醒了赵高：倘若二世真的派人来审问李斯，他肯定会翻供的。于是，赵高又想出了一条诡计：他让自己的门客10多人、假扮成御史、谒者、侍中的样子，轮番去审讯李斯。李斯不知其中有诈，就以实情相告，结果每次都遭到残酷的拷打。后来，秦二世派人来核实李斯的供词，李斯以为又如前几次一样，始终没敢改口，承认了谋反的罪名。赵高把这份供词上奏给二世，二世看后非常高兴地说：'如果没有赵高，我几乎被李斯所卖！'
这时，二世派去调查李由通贼的使臣，也到了三川。这才知道李由已经被起兵反秦的项梁杀死。当使臣返回咸阳时，恰好李斯下狱，赵高把真实情况隐去，编造了一套假材料，蒙骗二世。这样一来，李斯便被定成死罪。二世2年（前208年）7月，处决李斯，把他腰斩于咸阳，并夷灭三族。临刑前，李斯凄楚地对他的二儿子说：'我们再也不能牵着黄狗出上蔡东门外去追逐狡兔了！'父子两人抱头痛哭。但这一切已悔之晚矣！
