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蒽环类联合紫杉类方案在乳腺癌新辅助化疗中的有效性及安全性评价

2020.08.27

军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科(刘伟,李健斌,王涛,边莉,张少华,张会强,周金妹,宋三泰,江泽飞)

  乳腺癌的治疗已经进入了多种手段参与的个体化综合治疗时代,随着分子生物学的发展,不同阶段不同类别乳腺癌的处理原则正在不断细化。NCCN指南推荐对于部分早期及局部晚期乳腺癌初始进行新辅助治疗,因其在不降低患者生存获益的前提下可以使肿瘤降期,增加手术切除及保乳几率,从而获得更优的局部外科处理。然而作为一项最近十几年才成为研究热点的治疗策略,新辅助治疗尚有许多亟待解决的问题,尤其是新辅助化疗领域,化疗方案的优化选择、化疗周期数、适合新辅助治疗的人群选择及新辅助治疗后的手术时机等均无标准的规范可循;同时,对于新辅助治疗疗效与远期生存获益的相关性也并不明确。目前新辅助化疗方案基本上以含蒽环类或紫杉类药物为主,或两者序贯,但对于蒽环类联合紫杉类(AT)的新辅助化疗方案则鲜有报道,为此,本研究收集了我院近年来收治的接受AT方案新辅助化疗的部分早期及局部晚期乳腺癌患者的临床及病理资料,探讨其有效性及安全性,旨在为临床实践提供更多优化选择。

  目的:探讨蒽环类联合紫杉类方案在乳腺癌新辅助化疗中的有效性及安全性。

  方法:收集2005年6月至2014年10月接受蒽环类联合紫杉类方案新辅助化疗的早期或局晚期乳腺癌192例患者的临床资料,探讨化疗方案的疗效以及安全性,并分析影响病理完全缓解的相关因素。

  结果:192例患者均可评价疗效,有效率为84.9%(163/192),病理完全缓解率为20.3%(39/192),其中HR阳性/HER2阴性组为8.5%(10/118)、HR阴性/HER2阳性组为42.8%(6/14)、HR阳性/HER2阳性组为25.0%(5/20)、HR阴性/HER2阴性组为45.0%(18/40)。HR阴性组病理完全缓解率显著高于HR阳性组(P<0.001);在HR阴性组中,HR阴性/HER2阳性与HR阴性/HER2阴性组之间病理完全缓解率的差异无统计学意义(P>0.05)。逻辑回归分析显示,ER状态是影响病理完全缓解率的独立因素。主要的剂量限制性毒性为3、4级中性粒细胞减少(94.8%);非血液学毒性包括2、3级呕吐(6.2%),骨骼肌肉疼痛、麻木(14.1%),中性粒细胞缺乏性发热(16.7%),黏膜炎(2.1%)以及心脏毒性(5.7%)等。

  结论:蒽环类联合紫杉类方案在乳腺癌新辅助化疗疗效确切,不良反应可耐受,可作为乳腺癌新辅助化疗的优选方案。

  尽管新辅助治疗已成为部分乳腺癌患者的基本治疗,但对于哪类患者应该选用新辅助治疗,目前指南并无明确推荐。本研究对不同患者均采用AT方案,从而探究AT方案在新辅助治疗中的地位以及不同患者对新辅助治疗的敏感性,为临床实践提供参考意见。

  从数据结果中看出,所有患者在接受AT方案新辅助化疗后,RR可达84.9%,仅1例在治疗期间出现疾病进展。病理评效结果显示,本组患者的病理完全缓解率为20.3%,管腔型患者为8.5%,与文献报道基本一致;而三阴性乳腺癌及HER2型未接受抗HER2治疗患者分别达45.0%及42.5%,显著高于文献报道,提示这部分患者可能从新辅助治疗中获益更多。不同分子分型患者新辅助治疗后病理完全缓解率有着明显差异,而正是基于相同的AT方案,我们才可以避免不同方案对病理完全缓解率的影响,从而探讨不同患者对新辅助治疗的敏感性,找出适合新辅助治疗的患者群体。

  本研究同时对影响患者pCR的因素进行分析,单因素分析结果显示ER、PR状态与患者的病理完全缓解率明显相关,多因素分析结果显示ER状态是影响病理完全缓解率的独立因素。尽管HER2表达与病理完全缓解率无关,但考虑到未来进一步扩大样本量或者加用抗HER2治疗对该类患者的影响,我们有理由相信HER2状态也应当是pCR的有效预测因子。为此,我们认为,本中心的AT方案可以为乳腺癌患者带来不劣于其他方案的获益,尤其是三阴性乳腺癌和HER2过表达患者。

  当然,随着人们对蒽环类药物心脏毒性的重视及对安全性的顾虑,近期有文献显示含蒽环类药物的化疗方案正在减少。本研究对AT方案的安全性进行了分析,结果显示,在不良反应方面主要的剂量限制性毒性为血液学毒性,以3、4级白细胞以及中性粒细胞减少为主,所有患者中有16.7%出现中性粒细胞减少性发热,经对症处理后并未出现任何严重的不良事件;严重的血小板减少及贫血在本研究中极少见。在非血液学毒性方面,呕吐、心脏毒性、黏膜炎、神经毒性等不良反应的发生率均比较低,无严重的不良事件出现。因此,我们认为,只要经过规范的临床管理,AT方案的不良反应是可以耐受的,可以作为乳腺癌新辅助化疗的一项优选方案。

  近年来,随着个体化治疗在乳腺癌治疗中地位的确立,不同类型患者采取不同治疗手段已在大多数学者中产生共识,即使是同一类型,我们也应当依据病情采取不同的治疗模式。本研究以及既往研究均显示,激素受体阳性的患者比阴性的患者从化疗中获益相对较少,且这部分患者有术后较长时间的辅助内分泌治疗区间,因此对于HR阳性患者,过于追求pCR会延误患者最佳手术时机,尤其对于部分不需要化疗的患者可能会造成过度治疗。临床实践中,对于管腔型患者,除了肿物偏大或者淋巴结转移等必要化疗的情况可以采取短程新辅助治疗外,其他均可先行手术治疗;而对于三阴性乳腺癌患者,因其侵袭性强,预后相对较差,若仅采取术后辅助治疗,则缺乏有效的可评估病灶,无法判断方案的有效性,所以推荐采用新辅助治疗,这样不仅可以进一步判断患者对方案的敏感性,便于治疗欠佳的患者及时更换方案,也方便基于新辅助治疗平台的药物研发工作快速开展,降低研发周期和成本。对于HER2阳性患者,当抗HER2治疗已经成为这类患者的标准治疗措施后,我们更建议在术前即采用抗HER2治疗,以便于充分评估抗HER2治疗在治疗中起到的作用。

  综上所述,本项研究支持AT方案作为乳腺癌患者新辅助治疗的优选化疗方案,它可以在更短的时间内给予最有效的治疗,并判断疾病对于治疗的反应性,从而有效地指导后续治疗,避免辅助治疗的盲目性。尚存在不足之处在于部分患者蒽环类药物的远期心脏毒性尚无最新的数据支持;而对于某一分子类型的乳腺癌患者,与传统的AC序贯T方案相比,在摈弃了环磷酰胺后,是否会影响患者的远期生存获益,这方面尚缺乏相应的随机临床试验。后续我们将继续对本研究中所有病例的生存资料及远期并发症进行随访及分析,为AT方案的新辅助治疗选择提供更充足的证据。同时进一步分析治疗的敏感预测指标,以供临床实践参考。

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