NSABP近十年乳腺癌临床研究进展

黄杰峰，林晓榕，吴智勇

中山大学附属汕头医院　

广东省汕头市中心医院　

中山大学孙逸仙纪念医院

　　近十年来，美国国家乳腺和肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）公布的研究结果继续改变着早期乳腺癌的临床实践：前哨淋巴结活检成为新的外科操作标准，芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗从5年延长到10年可使高危高激素反应人群获益，化疗联合曲妥珠单抗成为人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性浸润性乳腺癌标准辅助治疗策略。此外，其研究进展还涉及术后辅助化疗、新辅助化疗方案优化等领域。

通讯作者：吴智勇（[e-mail]）

原文参见：国际肿瘤学杂志. 2017;44(7):547-549.

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　　美国国家乳腺和肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）拥有50余年的乳腺癌临床研究历史，现已有700余个医学中心。现就近十年NSABP乳腺癌临床研究的结果和进展作一综述。

　　1　外科手术

　　1882年始，乳腺癌根治术成为了乳腺外科治疗的经典术式。此后B-06研究证明了保乳手术加全乳放疗是可行的。但无论是全乳切除或保乳手术，均行腋窝淋巴结清扫，随之而来的是上肢水肿及感觉、功能障碍等并发症。前哨淋巴结活检术是替代腋窝淋巴结清扫且准确评估腋窝分级的方法。1999年始，B-32研究入组共5611例腋窝临床触诊阴性的乳腺癌患者，随机分配到两组，一组：前哨淋巴结活检术后直接行腋窝淋巴结清扫；二组：前哨淋巴结活检术后仅当淋巴结病理阳性才行腋窝淋巴结清扫。两组患者共3986例前哨淋巴结阴性，对这部分患者长达95.6个月的中位随访结果显示两组的8年总生存、无病生存、局部复发差异无统计学意义。而10年随访结果与此一致。因此研究结论为：对于腋窝淋巴结临床阴性的乳腺癌患者，当前哨淋巴结活检病理阴性时，仅行前哨淋巴结活检而不进一步腋窝淋巴结清扫是合适、安全且有效的治疗【1】。

　　2　辅助化疗

　　对于早期淋巴结阳性乳腺癌，蒽环加紫杉类的化疗方案提高了其疗效，但二者是联合还是序贯应用更佳，仍不明确。B-30研究入组5351例可手术乳腺癌患者，术后分为3组，AC-T组：多柔比星＋环磷酰胺（AC）4疗程序贯多西他赛（T）4疗程；AT组：AT4疗程；ACT组：ACT4疗程；中位随访73个月，结果显示AC-T组较AT组显著提高8年的无病生存（P = 0.001）和总生存（P = 0.03），较ACT组降低了17%的复发风险（P = 0.01），但总生存未见明显提高。而ACT组与AT组的无病生存及总生存差异无统计学意义。口腔炎、中性粒细胞减少性发热发生率方面AC-T组相对较高。因此，对于早期淋巴结阳性的乳腺癌患者术后辅助化疗中，AC-T较4疗程的AT或ACT疗效更好【2】。

　　在蒽环和紫杉基础上增加其他药物是否能进一步提高疗效？B-38研究入组了4894例淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，辅助化疗分为3组，TAC组：多西他赛＋多柔比星＋环磷酰胺6疗程；AC-P组：密集方案AC4疗程后序贯密集方案紫杉醇4疗程；AC-PG组：在AC-P方案的基础上加入吉西他滨。中位随访5.5年显示，5年无病生存和总生存各组间差异无统计学意义。TAC组中性粒细胞减少和腹泻明显增多，加入紫杉醇化疗组感觉神经异常发生率较高。因此，加入吉西他滨并不提高淋巴结阳性乳腺癌患者辅助化疗的疗效，AC-P与TAC方案在疗效上差异无统计学意义【3】。

　　3　辅助内分泌治疗

　　ATLAS和aTTom研究结果发现延长他莫昔芬治疗在某些高危人群中保护作用显著。但延长内分泌治疗是否可选择第三代芳香酶抑制剂（AI）呢？

　　2001年，1598例绝经后患者入组B-33研究，入组条件为：①T1～3N1M0期；②口服他莫昔芬在57～66个月后；③雌激素受体（ER）与孕激素受体（PR）阳性。将其分为治疗组（口服依西美坦5年）和安慰剂组。2003年10月因MA.17研究证实5年他莫昔芬辅助治疗后继续服用来曲唑显著提高疗效，B-33提前破盲，安慰剂组约44%的患者改为口服依西美坦至5年。中位随访2.5年显示，治疗组4年无病生存未见明显提高（P = 0.07），但显著提高4年的无复发生存率（P = 0.004），特别是在肿瘤 > 2cm、腋淋巴结阳性、接受过化疗的患者中。因此结论为：对于绝经后激素受体阳性且已接受5年他莫昔芬辅助内分泌治疗的患者，继续依西美坦治疗不失为AI以外的另一个选择【4】。

　　AI的一线辅助治疗最佳疗程仍未明确。B-42研究2006年开始共入组3966例绝经后、Ⅰ～ⅢA期且ER阳性的乳腺癌患者，完成5年内分泌治疗后未复发，包括初始AI治疗或2～3年他莫昔芬后序贯AI治疗满5年。将患者分为治疗组（口服来曲唑5年）和安慰剂组，中位随访时间6.9年。治疗组和安慰剂组分别有60.3%和62.5%的患者完成5年的治疗。初步结果表明治疗组无病生存和总生存未显著提高。但服用来曲唑组显著降低了无乳腺癌间期（P = 0.003）和远端复发（P = 0.03）事件发生率。两组骨质疏松及动脉血栓事件发生率差异无统计学意义。结合IDEAL和DATA研究结果提示在考虑延长AI治疗前应综合评估潜在的获益和风险【5】。

　　4　导管内癌的治疗

　　随着钼靶的普及，越来越多的导管原位癌（DCIS）在早期得到诊断。B-24研究认为DCIS病灶切除术后行放疗加他莫昔芬治疗可显著降低复发和死亡风险【6】。B-35研究共入组3104例绝经后HR阳性的DCIS患者行病灶切除术及全乳放疗后被随机分配到阿那曲唑组和他莫昔芬组，中位随访时间9年，结果显示阿那曲唑较他莫昔芬显著提高10年无乳腺癌间隔（P = 0.02），尤其 < 60岁的亚组（P = 0.0026）。虽然10年的无病生存和总生存两者之间差异无统计学意义，但阿那曲唑组显示出无病生存提高的趋势。因此研究结论为：对于HR阳性的绝经后DCIS患者，AI无疑是另一个有效的选择【7】。

　　B-43研究入组DCIS病灶切除术后人类表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增的患者，随机分为治疗组（全乳放疗＋曲妥珠单抗治疗）和对照组（仅全乳放疗）。其中曲妥珠单抗分别在放疗的第1周和第4周共应用2次，疗效有待进一步随访【8】。

　　5　曲妥珠单抗辅助治疗

　　HER2与乳腺癌预后密切相关，而曲妥珠单抗能被批准用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗得益于HERA、BCIRG-006、B-31和NCCTGN9831临床研究。

　　后两项研究均于2002年入组了HER2阳性且腋淋巴结阳性或腋淋巴结阴性的高危患者。B-31研究患者随机分为两组，一组：AC4疗程后序贯紫杉醇3周方案4疗程；二组：AC方案4程后序贯PH方案（紫杉醇＋曲妥珠单抗）；N9831研究分组如下，A组：AC4疗程后序贯紫杉醇单周方案12疗程；B组：化疗方案与A组相同，继续序贯曲妥珠单抗治疗；C组：化疗方案与A组相同，紫杉醇化疗同时应用曲妥珠单抗；一组与A组合并为对照组，二组与C组合并为治疗组。共4046例患者进入该研究，中位随访时间8.4年；治疗组显著提高10年无病生存（P < 0.001）和总生存（P < 0.001）。最终结论为：AC序贯紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性早期乳腺癌可带来明显的生存获益并且显著降低肿瘤复发风险【9】。

　　6　新辅助化疗

　　对于HER2阴性的乳腺癌，在传统的蒽环类联合紫杉类的基础上加入卡培他滨、吉西他滨、贝伐珠单抗是否能提高疗效？B-40研究从2007年开始入组了1206例穿刺活检确诊的HER2阴性可手术乳腺癌患者进行新辅助化疗，将其随机分为6组，T-AC组：多西他赛4疗程后序贯4疗程AC；TX-AC组：多西他赛联合卡培他滨序贯4疗程AC；TG-AC组：多西他赛联合吉西他滨序贯4疗程AC；另3组在此基础上各加10疗程的贝伐珠单抗。中位随访4.7年后显示，化疗方案中加入卡培他滨或吉西他滨均未提高无病生存及总生存，加入贝伐珠单抗后显著提高患者的总生存（P = 0.004），但无病生存未见提高（P = 0.06）。取得乳腺及腋窝淋巴结病理完全缓解（pCR）的患者其无病生存（P < 0.0001）与总生存（P < 0.0001）均显著提高。因此研究认为，在T-AC新辅助化疗的基础上加入卡培他滨或吉西他滨并不带来获益，贝伐珠单抗的加入能提高患者的总生存率，但仍需进一步研究证实【10】。

　　对于HER2阳性乳腺癌，双靶向治疗是否可以获得更好的疗效？2007年，529例T2-3N0-2M0、HER2阳性的乳腺癌患者入组到B-41研究，应用4疗程AC方案新辅助化疗后，将患者随机分为3组，在单周紫杉醇的基础上结合靶向治疗，H组：加曲妥珠单抗；L组：加拉帕替尼；H＋L组：曲妥珠单抗联合拉帕替尼；所有患者术后继续应用曲妥珠单抗至52周疗程结束。中位随访时间1.9年，首要观察指标pCR率3组间差异无统计学意义，研究初步结论为：新辅助化疗当中，应用拉帕替尼或曲妥珠单抗可获得相似的pCR率，联合拉帕替尼和曲妥珠单抗仅在绝对值上提升了pCR率【11】。

　　美国临床肿瘤学会2016年年会上公布了B-41研究中位随访5年的研究结果，5年的无复发生存率分别为86.9%、80.7%、90%（P = 0.049）；5年总生存分别为94.5%、89.4%和95.7%（P = 0.07）。

　　正进行的B-52研究拟对比HR阳性、HER2阳性的局部晚期患者，应用TCHP（多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗）方案±卵巢功能抑制对于pCR率的差别。

　　7　结语

　　乳腺癌外科手术、辅助治疗和新辅助治疗的不断优化得益于NSABP研究结果的持续更新。作为世界上最具代表性的乳腺癌临床研究之一，NSABP的研究结果与进展将继续改变着早期乳腺癌的临床实践。

参考文献

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