过去20年里，随着人表皮生长因子受体（HER2）抗肿瘤药物的不断出现及广泛应用，HER2阳性（HER2+）乳腺癌（BC）患者的治疗以及预后得到了显著的改善。然而，虽然肿瘤学结局持续改善，原发性或继发性耐药仍是导致治疗失败的主要原因之一；对于HER2+早期BC患者，如果术前新辅助治疗后存在残留浸润性病灶，则远处复发和死亡的风险更高；此外，治疗升阶和降阶的概念对于HER2+BC患者的最佳个体化治疗越来越重要，也是当前面临的一个焦点问题。
8月19日，影响因子（IF）高达292的“神刊”CA：A Cancer Journal for Clinicians在线发布了一篇综述，回顾了早期和晚期HER2+BC中不断变化的标准治疗，重点关注治疗的升阶和降阶，简要讨论了HER2+BC管理面临的持续挑战（例如，原发vs继发性耐药、预测生物标志物、整合成像技术以指导临床实践），以及HER2+脑转移的治疗。
一、早期HER2+乳腺癌辅助/新辅助治疗的进展和挑战
许多HER2+ BC的辅助治疗方案涉及2或3种细胞毒化疗药物和1至3种HER2靶向药物，需要1或2年才能完成。在此背景下，治疗降阶是优化治疗、减少毒性而不影响临床结局的一个合乎逻辑的步骤，研究者开展了多项评价更短周期的HER2靶向治疗和剂量递减化疗的研究。另一方面，识别高危患者是治疗升阶的概念和定制相应治疗方案的必要条件，对于个性化治疗决策非常重要。
1、辅助治疗降阶梯
APT试验是针对淋巴结阴性（LN-）、HER2+乳腺癌小肿瘤患者“紫杉醇+曲妥珠单抗”辅助治疗的多中心单臂Ⅱ期研究。2019年4月2日，JCO在线发表的APT试验二次分析结果提示，7年无病生存期（DFS）为93.3%，7年无复发间期（RFI）为97.5%。该研究结果表明，随着随访时间延长，紫杉醇＋曲妥珠单抗辅助治疗的长期结局良好，即在解剖学风险较低的患者中，治疗降阶是可能的。
ATEMPT是一项随机、多中心II期研究，入组约500例HER2+ I期乳腺癌患者，按3：1比例随机分配接受12周T-DM1或紫杉醇+曲妥珠单抗（TH），随后完成1年曲妥珠单抗单药治疗。中位随访3年时，T-DM1组和TH组的3年DFS率分别为97.7%和92.8%，临床相关毒性发生率相当。总体而言，T-DM1治疗并未展现剂量递减的优越性，仍需要更长期的随访。
RESPECT是一项比较曲妥珠单抗单药治疗与曲妥珠单抗+化疗用于I期至IIIA期老年患者（年龄70-80岁）术后辅助治疗的非劣效性、随机对照3期试验。尽管该研究效力不足，随访至第3年时，组间DFS无显著性差异。此外，曲妥珠单抗单药治疗组在健康相关生活质量指标方面更好。总之，在预后良好或无法耐受显著治疗相关毒性的患者中，持续尝试递减治疗剂量并评价无化疗方案是合理的考量。
2、曲妥珠单抗治疗的最佳持续时间
在具有里程碑意义的曲妥珠单抗辅助治疗试验中，曲妥珠单抗治疗的持续时间被定义为1年。然而，一些研究对治疗模式提出了挑战。
2006年，FinHer研究比较多西他赛与长春瑞滨在早期乳腺癌中的疗效，其亚组将232例HER2+早期乳腺癌患者随机分配到9周曲妥珠单抗治疗组与无曲妥珠单抗治疗组，39例接受曲妥珠单抗的患者在第3年的DFS具有优势（89%vs 78%；风险比0.42），获益比例与既往曲妥珠单抗治疗1年的研究结果相似。结果提示对于HER2+的患者，9周的曲妥珠单抗治疗是有效的，但由于入组病例数少，且随访时间短，未能改变曲妥珠单抗1年的标准治疗疗程。
与之相反，在HERA试验中，超过5000例完成辅助化疗的HER2+早期乳腺癌患者随机接受1年或2年曲妥珠单抗辅助治疗。中位随访11年时，观察到2年曲妥珠单抗治疗与1年治疗相比没有额外获益，且治疗时间越长，心脏毒性的发生率越高。
此后，Persephone、Short-HER、PHARE、SOLD 和HellenicOncology Research Group试验相继探索了曲妥珠单抗辅助治疗持续时间缩短的情况，几乎所有研究（Persephone试验除外）均未能证实与1年时间相比的非劣效性。
然而，这些试验结果的差异可能是由于非劣效性临界值和预先规定事件的不同定义所致。尽管标准推荐继续采用1年治疗，肿瘤学家可能选择使用缩短疗程的曲妥珠单抗治疗某些患者（例如，存在基础心脏功能不全的患者）。鉴于正在发生的2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行，这种方法可能也适用于选定的免疫功能低下患者。
3、新辅助治疗降阶梯
早期乳腺癌进行新辅助化疗的获益众所周知。此外，病理学完全缓解（pCR）可作为肿瘤结局改善的替代标志物，尤其对于HER2+BC更是如此。研究者陆续开展评估新辅助化疗联合或不联合曲妥珠单抗的临床试验，发现联合曲妥珠单抗治疗组的pCR率增加一倍以上，无复发和无事件生存结局更优，与辅助试验中观察到的结果一致。这些结果为术前曲妥珠单抗联合化疗的常规应用，特别是局部晚期肿瘤的常规应用开辟了道路。
随后开展的研究评价了曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗的双重HER2靶向治疗，结果提示双靶治疗的pCR率优于曲妥珠单抗单药治疗。NeoSphere、TRYPHAENA、Berenice和ADAPT试验为常规使用HER2双靶治疗奠定了基础。2013年，帕妥珠单抗新辅助疗法的使用获得了加速批准，这是FDA里程碑式的决定。
由于许多HER2+早期乳腺癌患者采用新型治疗具有极好的前景，安全降阶治疗的诸多尝试正在进行中。其中，根据是否达到pCR进行降阶梯（或升阶）治疗是有效的方式之一。CompassHER2-pCR试验将在对新辅助治疗、HER2靶向治疗反应良好的患者中检测降阶治疗的能力。符合条件的HER2+早期乳腺癌患者接受12周的紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗术前治疗；达到pCR的患者不接受其他化疗。CompassHER2-pCR将检验以下假设：降阶治疗后达到pCR患者的3年无复发生存率≥92%。本试验的结果可能对临床实践和未来研究产生有意义的影响。
加快新辅助化疗药物研发和调整治疗方案的重要一步是I-SPY2，一项多中心、自适应随机化试验，同时对多种试验药物与标准治疗进行比较，根据肿瘤的分子特征将患者分配至治疗组。当药物达到预定的疗效阈值时，61种药物进入III期评价，而不太可能改善pCR率的药物则从试验中被排除。I-SPY中检测的HER2靶向药物包括tucatinib、neratinib、T-DM1和pertuzumab、MK-2206和AMG 386。研究设计允许研究者在较小的患者组中快速评价治疗。
4、无化疗方案
鉴于在NeoSphere和ADAPT试验中，分别有约17%和30%接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗单药治疗的受试者达到了pCR，因此进一步评估HER2+早期乳腺癌中的无化疗新辅助方案引起了研究者的兴趣。
3期KRISTINE试验中，II/III期、HER2+早期乳腺癌患者随机接受T-DM1加帕妥珠单抗或多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（TCHP）。TCHP组的pCR率显著高于T-DM1-P组（55.7%vs 44.4%），但是TCHP组中发生的3、4级不良事件（AE）和严重AE（SAE）更多。随后报告称，所有达到pCR的受试者临床结局良好，这表明在部分患者中有可能降阶至无化疗方案。显然，部分患者可能对无化疗方案反应良好，但是识别准确的预测生物标志物非常关键。
在转化乳腺癌研究联盟（TBCRC）026的2期研究中，接受4个周期帕妥珠单抗和曲妥珠单抗新辅助治疗的HR-、HER2+早期乳腺癌患者中，通过[18F]氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）/计算机断层扫描（CT）检测肿瘤最大标准化摄取值并校正去脂体重（瘦体重）可预测pCR。一旦优化，该策略可帮助在这种情况下调整治疗。
NA-PHER2是一项在HR+、HER2+ BC患者中进行的帕博西尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和氟维司群的2期新辅助治疗研究。共同主要终点是治疗2周和手术时Ki67表达较基线的变化，以及从基线到手术的凋亡变化。次要终点为临床客观缓解率和pCR率。治疗2周后和手术时观察到Ki-67水平显著降低。在30例可评价患者中，8例（27%）的乳腺和腋窝淋巴结达到pCR。
PALTAN是一项在II/III期雌激素受体（ER）阳性、HER2+乳腺癌患者中进行的帕博西尼、来曲唑和曲妥珠单抗的2期新辅助治疗试验；研究结果预计在2021年公布。
5、治疗意向背景下的升阶治疗-辅助治疗
尽管许多患者在接受（新）辅助HER2靶向治疗和化疗后具有极好的肿瘤结局，但其他患者仍存在相当大的局部和/或远端BC复发风险。因此，随后的临床试验重点关注进一步改善高风险患者（例如，术前系统治疗后肿瘤较大或淋巴结阳性和/或术后残留浸润性病灶）的DFS和OS结局的策略。
评估曲妥珠单抗（HERA）、拉帕替尼（ALLTO）或贝伐珠单抗（BETH）联合标准化疗和曲妥珠单抗的新辅助研究显示，联合靶向方案相比化疗和曲妥珠单抗单靶治疗方案未展现出具有统计学显著意义的OS升高。
ExteNET试验观察到，对于II/III期HER2+早期乳腺癌患者，化疗+曲妥珠单抗辅助治疗后继续接受1年奈拉替尼辅助治疗的的DFS获益为2.5%；在HR+、HER2+早期乳腺癌患者中的DFS获益更大（4.4%）。这一结果导致FDA于2017年批准了奈拉替尼辅助治疗。然而，支持奈拉替尼用于术后接受过帕妥珠单抗和T-DM1患者的数据有限。此外，ExteNET受试者重度腹泻的发生率相当高（3级占40%），尽管预防性止泻方案的开发减轻了该毒性。前文描述了具有里程碑意义的KATHERINE试验的结果，该试验促使FDA批准了T-DM1辅助治疗。
2017年，FDA批准帕妥珠单抗辅助治疗联合化疗+曲妥珠单抗用于高危、HER2+早期乳腺癌（例如HR阴性和/或淋巴结阳性肿瘤）。这一批准基于APHINITY试验，其中约4800例HER2+早期乳腺癌术后患者以1:1的比例随机接受化疗+曲妥珠单抗联合安慰剂或帕妥珠单抗。尽管在新辅助和复发转移背景中观察到帕妥珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗的显著获益，但在4年随访期间观察到，帕妥珠单抗组仅有1.7%的无浸润性复发率（iDFS）获益，远端复发获益为1.1%。淋巴结阳性和HR阴性疾病患者的获益更大，分别为Δ3.2%和Δ2.3%。
APHINITY的更新结果显示，6年时，帕妥珠单抗组的iDFS获益增加至2.8%；淋巴结阳性亚组患者的iDFS获益为4.5%。有趣的是，随访时间更长的HR阳性和HR阴性患者也可从帕妥珠单抗辅助治疗中获益（DFS，3.0%）。帕妥珠单抗组的3级腹泻发生率较高（9.8%vs 3.7%），未发现新的心脏安全性问题。中枢神经系统（CNS）复发占所有复发的比例较高（25%-33%），两个治疗组的发生率相似。因此，对于淋巴结阳性患者，无论HR状况如何，均可接受化疗和曲妥珠单抗之外的帕妥珠单抗辅助治疗。
然而，2020年，大部分HER2+早期乳腺癌患者接受新辅助治疗。标准的新辅助治疗方案包括帕妥珠单抗，尽管是基于APHINITY，但对临床淋巴结阴性患者的获益尚不清楚。潜在优势是增加pCR，降低了对T-DM1辅助治疗的需求。
6、新辅助治疗后试验（升阶）
尽管T-DM1辅助治疗总体上改善了残留、浸润性、HER2+乳腺癌患者的iDFS结局，但ER阴性和/或淋巴结阳性患者的iDFS结局较差，可能从评估进一步升阶治疗的试验中获益。3期CompassHER2 RD试验旨在将受试者按照1:1的比例随机分组，分别接受14个周期的T-DM1+图卡替尼和/或安慰剂治疗，以进一步改善该亚组的iDFS，该试验将于2020年底启动。另一项2期研究旨在评价HER2+早期乳腺癌中pCR的免疫相关生物标志物，新辅助治疗后存在残留病灶的受试者按2:1的比例随机接受T-DM1+多表位疫苗或T-DM1+安慰剂，主要研究终点为iDFS和安全性。
特别鸣谢
中山大学附属肿瘤医院史艳侠教授对全文的审校
参考来源：Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2‐positive breast cancer.CA Cancer J Clin. 2020 Aug 19. doi: 10.3322/caac.21634. Online ahead of print.
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