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一、现行法规、注册管理办法阐述
（一）新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：
1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。
2、增加批准前生产现场的检查。
3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。
4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。
5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能按照申报工艺生产出质量恒定的产品。
6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。
（二）分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:
仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。
1、安全性“同”
对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。
研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。
2、有效性“同”
对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。
研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。
3、晶型
晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。
但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。
（三）调整后的化学药品注册分类类别
对化学药品注册分类类别进行调整，化学药品新注册分类共分为5个类别，具体如下：
1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。
2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。
3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。
原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。
5类：境外上市的药品申请在境内上市。?
化学药品新注册分类、说明及包含的情形
注册
分类
分类说明
包含的情形
1
境内外均未上市的创新药
含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的原料药及其制剂。
2
境内外均未上市的改良型新药
2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂。
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的制剂。
2.3含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3
仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品
具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。
4
仿制境内已上市原研药品的药品
具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。
5
境外上市的药品申请在境内上市
5.1境外上市的原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市。
5.2境外上市的非原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市。
注：1.“已知活性成份”指“已上市药品的活性成份”。
2.注册分类2.3中不包括“含有未知活性成份的新复方制剂”。??
化学药品新药监测期期限表
注册分类
监测期期限
1
5年
2.1
3年
2.2
4年
2.3
4年
2.4
3年
二、药品研发项目基本流程
项目
项目内容
所需时间
一
产品信息调研
质量标准、工艺处方、专利及相关文献等
一周
二
前期准备
1、试验方案
2、参比制剂的采购：
3、原料采购：
4、色谱柱及对照品采购：
5、辅料采购：
6、包材的采购（可放置中试之前）：
一个月
三
处方工艺研究
1、原辅料及参比制剂的检验：
2、处方工艺摸索：
1）辅料相容性试验
2）处方筛选
3、初步验证工艺
1）三批小试
2）样品检验
3）确定处方工艺。
4、中试生产及工艺验证
1）中试批量：
2）中试生产：
3）工艺验证
一周
两个月
一个月
一个月
四
质量研究
1、质量研究项目的选择及方法初步确定
2、质量标准的方法学验证
1）质量标准的初步验证（在中试之前）
2）系统的方法学验证（中试产品）
3、质量对比研究（稳定性研究期间）
一周
中试产品后一个月
一个月
五
稳定性研究
1、影响因素试验
2、包材相容性试验
3、加速试验
4、长期试验
5、稳定性研究结果的评价
半个月
与加速及长期同步
6个月
6个月
一周
六
药理毒理研究
1、药理毒理资料进行整理归纳总结
2、试验委托
资料整理时
用中试产品
七
申报资料的撰写、整理
1、综述资料
3、药学研究资料
3、药理毒理研究资料
4、临床试验资料
稳定性试验完成后1个月内
八
申报现场核查
1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。
2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
一个月
九
临床研究
1、固体口服制剂做生物等效性
2、溶液剂一般可免临床
3、局部用制剂一般需做临床试验
十
申报生产
临床试验完成后，整理资料，申报省局。
一至两个月
三、处方工艺研究指导原则
（一）原料药工艺研究
1.化学原料药小试
化学原料药小试目的依据目标化合物，完成制备工艺路线的选择和工艺优化，明确关键步骤和工艺参数，明确起始物料，中间体和成品的控制方法，确定一条符合原料药注册法规要求，成本低廉，利于生产，原材料易得和环境友好的最佳制备工艺路线，为后续的中式研究奠定基础。
A、制备工艺路线的选择
（1）知识产权
（2）制备工艺路线的长短
（3）起始原料和试剂的要求：起始原料的选择：起始原料的选择应质量稳定，可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准；
试剂和溶剂：一般应选择毒性低的试剂，避免使用一类溶剂，控制二类溶剂，尽量不是有尚无足够毒性资料的试剂；
（4）其它 原料药是在已上述原料药基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，同样也需提供精制工艺选择依据，并同时提供详细的精制工艺及其验证资料，精制前后的质量对比研究资料，精制产品的注射用内控标准及其起草依据。
B、工艺优化（关键步骤和工艺参数的确定）
重点考虑以下几方面
（1）关键步骤；
（2）工艺参数及其范围，设计空间和关键工艺参数；
（3）工艺优化（反应条件，试剂种类的替代，可操作性，溶剂催化剂的回收套用等。
（4）杂志谱分析：起始物料，中间体和成品的杂质谱分析重点考虑以下几方面：
杂志普分析（有机杂质，无机杂质及残留溶剂）
有机杂质：①反应物料及其带入的杂质；②副产物；③中间体；④降解产物；⑤其他有机试剂，配位体以及催化剂等。
无机杂质：①无机反应试剂，配位体以及催化剂等；②重金属；③其他残留的金属；④无机盐；⑤助滤剂；⑥活性炭等。
残留溶剂：原料药制备工艺主要来源三种（反应溶剂或合成原料，反应副产物，合成起始原料中引入。
杂质的鉴定
在上述杂质谱分析的基础上，可以较为充分地了解成品中杂质的来源情况，对于超过ICH相关指导原则规定的鉴定限度的杂质需要进行结构确证，如为基因毒性杂质或潜在基因毒性杂质均需进行结构确证。
C、起始物料、中间体和成品的研究及质量控制
起始原料的研究与控制重点考察：①对名称，化学结构，理化性质要有清楚的描述；②提供证明其含量的数据，对所含杂质情况(包含有毒溶剂)进行定量或定性的描述；③如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别要求；④对于不符合内控标准的起始原料，应对其精制方法进行研究，以利于对工艺和种产品的质量控制。
中间体的研究与质量控制重点考察：①关键中间体；②一般中间体；③中间体的再精制。
成品的研究与质量控制：一般研究项目包括性状，鉴别，检查和含量测定等几个方面。
性状： ①外观，色泽，臭，味，结晶性，引湿性等；②溶解度；③熔点或熔距；④旋光度或比旋度；⑤吸收系数；⑥其他(相对密度，凝点，流程等)。
鉴别：1.化学法；2.色谱法；3.光谱法。
检查：1.一般杂质；2.有关物质；3.残留溶剂；4.晶型；5.粒度；6.溶液的澄清度与颜色，溶液的酸碱度；7.干燥失重与水分；8.异构体；9.其他根据研究品种的具体情况，以及工艺与储存过程中发生的变化，有针对性滴设置检查研究项目。抗生素类药物或注射用的原料药（无菌粉末直接分装）。必要时检查异常毒性，细菌内毒素或热源，降压物质，无菌等。
D、对照品的准备和结构确证
小试阶段对照品的准备和结构确证主要为成品，杂质（含基因毒性杂质）对照品的准备和结构确证。
2.化学原料药中试
在小试研究的基础上，对拟申报原料药放大到适合批量进行试制，对工艺参数建立操作范围，确定工艺的耐用性及过程控制点，考察放大到适合的批量条件下生产的原料药能否达到预定的质量标准，可进行稳定性试验，为最终确定制备工艺路线，质量标准，有效期，包装和储藏条件提供依据和数据，为下一步工艺验证奠定基础。
研究内容：
1. 工艺参数范围，工艺耐用性及过程控制点的确定；
2. 制订或修订起始物料，中间体和成品的分析方法，质量标准；
3.提出制备工艺路线的流程和各个单元操作的工艺规程；
4. 根据原材料，动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算；
5. 提出三废的要求
中试研究与稳定性研究：
１. 样品的批次与规模；
２.试验方法：Ａ．影响因素试验一般包括高温，高湿，光照试验；Ｂ．加速试验；Ｃ.长期试验
３.考察项目：一般非为物理，化学，生物学和微生物等几个方面未定研究中如样品发生了显著变化，则应改变条件再进行试验。原料药的显著变化包括：1.性状；2.含量测定超出标准规定；3.有关物质如降解产物，异构体等超出标准规定；4.结晶水发生变化。
（二）制剂处方工艺研究
1、处方前研究
（1）相关文献资料的查阅
①相关科学书籍、期刊杂志、论文专著、专利等；
②原研制剂相关信息如说明书，评审报告等；
③原料药供应商技术文档（DMF）
④原研制剂、原辅料采购。
（2）原研制剂处方解析
①给药途径及吸收方式、外观性状、规格、用法用量、辅料成分、包装贮存条件、药动学信息、处方组成（倒序工程分析）
②根据解析结果，建立目标产品质量概况，提出仿制品开发目标，建立制剂关键质量属性。
（3）原料理化性质研究
①化合物结构及命名、立体异构体、手性等；
②溶解性、解离常数、引湿性、熔点、油水分配系数、旋光度、粒度分布、晶型、pH值、BCS分类等
③原料药稳定性研究：文献信息、强降解试验。
（4）辅料种类及用量选择
①参照原研制剂处方信息和国内辅料合法供应情况，初步确定辅料种类并进行原辅料相容性考察，根据考察结果最终确定辅料种类；
②基于倒序工程分析，初步设计一个预处方，确定辅料常规用量，在处方最终确定后，确定最终处方中的辅料比例，应不大于IIG限度。
2、处方工艺研究
（1）处方工艺开发
①基于原研制剂的药动学信息、考虑原料药的理化性质及稳定性因素，有关文献资料的报道及剂型特点，选择溶出试验条件及装置。建立具有区分力的溶出条件，用于指导处方工艺开发。内容包括：介质体积、转速、表面活性剂的筛选，建立具有区分力的溶出方法。
②根据目标产品质量概况，评估处方变量对制剂关键质量属性的影响，对于高风险处方变量进行进一步的研究。可采用DOE设计进行处方开发，以制剂关键质量属性为评价指标。以固体制剂为例，需要筛选的项分别为：填充剂的筛选、粘合剂的筛选（粘合剂加入方式筛选；粘合剂溶液的浓度筛选）、崩解剂的筛选、润滑剂的筛选以及初步工艺参数的筛选等。
（2）生产工艺开发
对生产工艺进行整体的初始风险评估，分析影响制剂关键质量属性的高风险工艺步骤及工艺参数。对各个工艺步骤进行单独的风险评估，对于高风险的工艺参数进行进一步的研究。初步确定实验室规模的生产工艺。进行连续三批的小试工艺验证。
（3）中试放大研究
在实验室规模确定的处方工艺基础上进行中试放大研究，注意实验室规模和中试规模设备原理的一致性，以保证线性放大。每个规格至少进行一个批次的工艺参数确认，在工艺参数确认后，进行连续三批的工艺验证。
3、稳定性研究
4、BE批生产
三批中试样品全检合格后，安排BE批生产，以不低于验证批规模生产一批中试样品进行BE研究。要求有正式的工艺规程，检验标准，批生产记录。
5、BE研究
在中试三批及BE批加速和长期试验3个月的稳定性数据出来后，如果加速数据稳定，则根据BE备案相关要求开展BE试验，进行试验总结及申报资料撰写。（临床基地完成该部分资料？）在BE开展期间，稳定性试验应继续进行
6、申报资料整理及申报
四、质量研究指导原则
在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量对比研究；质量标准的制定。
1、 质量研究项目的选择及方法初步确定：质量标准草案的初步建立（此项工作应在辅料相容性试验之前完成）。
1）遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。
对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。
2）若有关物质检测方法多种并存时，建议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对照品，可做一强制降解试验（需要特别注意的是降解程度为10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义），来初步判定检测方法的可行性。
判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。
无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。
3）质量标准草案的初步建立。
2、质量标准的方法学验证
具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。
1）质量标准的初步验证（在中试之前完成）
①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。
因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时，可适当调整流动相的比例。
讨论：在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离，同时也反映出质量研究的开展过程。
②出具三批小试样品的检验报告书。
2）系统的方法学验证
在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。
验证项目（品种及剂型不同检测项目不同）：
性状；鉴别(理化鉴别和光谱鉴别)；一般检查项（按中国药典制剂通则）；微生度检测（需进行完整的方法学验证试验）；溶出度，有些可以和含量一起验证；有关物质（需进行完整的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方法学验证试验）、卫生学方法学验证。
其中重点是有关物质和含量的方法学验证
有关物质验证的内容
系统适用性：取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应
符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。有已知杂质并且杂质对照品可获得的：配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于 2.0%，保留时间的相对标准差应不大于 1.0%。另外，理论板数应符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。
专属性：空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验（高温、强光、强氧化、强酸、强碱等）、已知杂质定位试验、峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）。
检测限与定量限：一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的，须用已知杂质对照品同时做。信噪比10：1，为定量限；信噪比为3：1，为检测限。
线性关系试验：至少要做五个浓度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相对于自身对照浓度）的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。
若有已知杂质并且杂质对照品可得的，则取已知杂质对照品另作线性关系试验，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。
精密度：只做重复性和中间精密度即可。
溶液稳定性：
准确度：一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的，可不做。有已知杂质的，须做加样回收试验验证准确度。
讨论：有关物质的检测中，要检测的是杂质，而不是原料。因此，认为在有已知杂质对照品，并且在标准中对此杂质进行了单独控制的时候，方法学验证的内容应围绕着已知杂质展开，不可以用原料来代替。当无已知杂质对照品时，才用原料代替。
在做强制降解试验时，建议同时用空白辅料平行做强制降解试验，特别是含有特殊辅料的，如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。
关于强制降解试验，不仅是方法学验证的内容，而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此，建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验（均约10%），这样可以直观比较两者的降解途径是否一致；降解物是否有差异；检查方法对两者的专属性差别（由于拟定的方法多是原研药的检测方法）。平行对比破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否相同的重要手段。
关于强制降解试验中物料平衡的问题
①首先，降解强度为10%左右，不超过10%。
②有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。
③做峰纯度检查（二极管阵列检测），二极管阵列检测的作用不仅是峰纯度检查，另外，还反映出杂质及主药的总体紫外吸收情况。可以计算在不同波长处的物料平衡情况（按具体品种而定）。
④计算方法：通过与正常样的总峰面积对比。具体做法：建议取一定量的样品溶解，作为母液，分别从母液中取一定量进行个因素的降解试验，再与此母液做的正常样进行对比，这样做出的结果才可靠。
3）出具三批中试样品检验报告书。
3、质量对比研究（采用中试产品）
质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量“一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为仿制药注册标准的建立提供依据。
1） 溶出曲线对比研究：一般采用在四种溶出介质（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出曲线对比的方法，用f2因子法（f2>50）来比较原研药和仿制品的曲线相似性。
注意事项：
①用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内。
②计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于 3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%（缓释80%以上）以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。
③除 0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过 10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。
2） 杂质的对比研究（此项内容可与方法学验证同做）：对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同，因此要求进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。
①可通过强制降解试验及影响因素试验的对比研究，来比较仿制药与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。
②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
要求：如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类，使不高于被仿制药。否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更多，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。
3） 检测方法的对比研究（与方法学验证同时进行）：
如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用被仿制药进行对比研究。
4、质量标准的制定（结合对比研究结果、稳定性研究结果制定）：
1）可在国家药品标准的基础上，参考国外药典及参考文献，增加必要的检测项目。
2）检测方法：如新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中收载方法。
3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循“就高不就低”的原则。
4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准，写入申报资料。
