RET融合见于1%～2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并且似乎与较高的脑转移风险相关。Selpercatinib（塞普替尼，LOXO-292）是一种新型、ATP竞争性、高度选择性小分子RET激酶抑制剂。它具有穿透中枢神经系统（CNS）的能力，并且可以靶向激活性RET融合、点突变和某些获得性耐药突变，同时对非RET激酶和非激酶靶点基本无影响。目前已在多个国家获得批准用于治疗RET融合阳性肿瘤，包括NSCLC患者。
基于KEYNOTE-189试验的结果，帕博利珠单抗联合化疗（铂类和培美曲塞）已成为未经治疗、非EGFR和ALK突变的晚期或转移性NSCLC患者的标准治疗方案之一。但有回顾性分析表明免疫检查点抑制剂对RET融合阳性NSCLC患者的疗效有限，为明确新诊断RET融合阳性晚期NSCLC的治疗方案，研究者特设计LIBRETTO-431试验来对比塞普替尼和铂基化疗联合或不联合帕博利珠单抗的疗效和安全性。研究结果于2023年10月在NEJM在线发表。
LIBRETTO-431是一项开放标签、随机对照的III期随机临床试验，研究纳入年龄≥18岁，不可切除的IIB、IIIC或IV期非鳞状NSCLC的患者，且既往未因转移性疾病接受过全身治疗、ECOG PS评分为0~2，以2：1的比例随机分为塞普替尼组和对照组，分别接受塞普替尼（160mg，BID）治疗或“培美曲塞和铂类药物（研究者自行决定是否联用帕博利珠单抗）”。
主要终点是在意向性治疗-帕博利珠单抗人群（即如果分配到对照组，医师计划使用帕博利珠单抗的患者）和总体意向性治疗人群中，通过盲法独立中央评估（BICR）的无进展生存期。如果通过BICR评估出现疾病进展，允许对照组患者跨组到塞普替尼组。次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和颅内ORR等。
从2020年3月至2022年8月，共计261例RET融合阳性晚期NSCLC患者纳入意向治疗人群（ITT）分析，其中塞普替尼组159例，对照组103例；212例患者纳入意向性治疗-帕博利珠单抗人群，其中塞普替尼组患者129例，对照组患者83例。
ITT-帕博利珠单抗人群中，两组患者的基线临床和人口统计学特征基本平衡。大多数患者为女性，年龄≤65岁，既往无吸烟史。大多数（58%）通过NGS测序确定了RET融合，最常见的RET融合伴侣是KIF5B（45%）和CCDC6（10%）。
在ITT-帕博利珠单抗人群中，经盲法独立中央（BICR）评估，塞普替尼组中位PFS为24.8个月（95%CI：16.9-不可估计[NE]），对照组为11.2个月（95%CI：8.8-16.8）（HR，0.46）；塞普替尼组中位DoR为24.2个月（95%CI：17.9-NE），对照组为11.5个月（95%CI：9.7-23.3）。在各亚组中，塞普替尼组的无进展生存期均超过对照组，包括基于以下各项确定的亚组：种族、地理区域、ECOG体能状态评分、融合伙伴基因（KIF5B、CCDC6或其他）、PD-L1状态以及基线时颅内疾病状态。经研究者（INV）评估的疗效与BICR评估的疗效基本一致，塞普替尼组中位PFS为24.8个月（95%CI：19.1-NE），对照组为14.0个月（95%CI：10.9-22.3）（HR，0.53）。在总体ITT人群中，经BICR评估，塞普替尼组中位PFS为24.8个月（95%CI：17.3-NE），对照组中位PFS为11.2个月（95%CI：8.8-16.8），塞普替尼组中位PFS较对照组延长13.6个月（HR，0.48）。OS数据尚不成熟，中位21个月随访时，两组在数据截止时76%以上的患者仍然存活。ITT-帕博利珠单抗人群中192例患者（塞普替尼组120例，对照组72例）有颅内基线评估结果。塞普替尼组和对照组分别有8例（7%）和13例（18%）患者发生CNS进展事件，12个月CNS进展事件累积发生率分别为6%（95%CI：2-11）和20%（95%CI：11-31）。192例患者中42例（22%）在基线时存在脑转移，其中29例病灶可测量（塞普替尼组17例，对照组12例）。针对可测量患者，塞普替尼组的颅内ORR为82%（95%CI：57-96），其中6例（35%）患者达到完全缓解（CR）；对照组的颅内ORR为58%（95%CI：28-85），2例（17%）患者达到CR。颅内缓解的中位持续时间数据尚不成熟。本研究报告的不良事件与既往报告的不良事件基本一致。塞普替尼组天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高、丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高、高血压、腹泻、水肿、口干、胆红素水平升高、心电图QTc间期延长的发生率高于对照组。而对照组贫血、乏力、中性粒细胞减少、恶心、便秘、食欲下降、发热、呕吐和瘙痒的发生率更高。另外，塞普替尼组的≥3级不良事件发生率高于对照组（70% vs. 57%），导致减量的不良事件发生率为51% vs 29%，导致永久性停药的不良事件发生率为10% vs 2%。1. 此项随机对照试验直接比较了在晚期NSCLC患者一线治疗中，靶向疗法与铂类化疗联合帕博利珠单抗的疗效和安全性，结果表明与对照组相比，塞普替尼显著延长无进展生存期。与对照组无进展生存期相比翻了一番还多，这一点尤其值得关注，因为对照组结局类似于或优于之前KEYNOTE-189试验报告的结果。
2. 塞普替尼组的颅内缓解率高达82%，表明塞普替尼可以治疗原有CNS转移灶。至颅内疾病进展时间数据还表明，塞普替尼可预防或延缓颅内新转移灶的形成。这些数据均支持将塞普替尼作为RET融合阳性晚期NSCLC患者的一线疗法。
参考文献
Zhou C, Solomon B, Loong HH, et al. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion-Positive NSCLC. N Engl J Med. 2023 Oct 21. doi:10.1056/NEJMoa2309457.
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