刘邦生来相貌不凡，乐善好施，为人大度。
吕公喜欢给人看相，看到刘邦后，认为是个奇人，就把自己的女儿嫁给了他。
刘邦与项羽对战时，吕公和吕后曾被项羽活捉，作为人质。后来刘邦项羽划鸿沟为界，暂时休兵，项羽才把二人放回。
刘邦得了天下后，匈奴常来进犯，刘邦感到不安。刘敬建议用和亲的办法，刘邦就想把大公主嫁过去，吕后听了，白天晚上哭泣不止，说：“我就一个儿子一个女儿，怎么能让他们到匈奴那去呢？”刘邦因此终于没有施行，后来找了一个女子，称之为大公主，嫁给了匈奴单于。
刘邦宠爱戚夫人，喜欢与戚夫人生的儿子赵王如意，常把二人带在身边。吕后年纪大了，与刘邦越来越疏远。刘邦想以赵王如意替换为太子，大臣们都不同意，但都不能说服刘邦。周昌强烈表示反对，他本来就口吃，又由于激动，结结巴巴地说：“臣口不能言，然臣期期知其不可！陛下欲废太子，臣期期不奉诏！”刘邦听了，不觉笑了。吕后在后面听见，散朝后见到周昌，跪地致谢，说：“若不是有您，太子就被废黜了。”
这时，赵王如意才十岁，刘邦怕以后他不安全，有人建议找一个强有力的大臣，能让吕后、太子和大臣们畏惧的，辅佐赵王如意，并推荐了周昌。刘邦同意了。
一次，刘邦出征讨伐叛乱，韩信乘机密谋袭击吕后和太子，却被门客的弟弟向吕后告发了。吕后想召韩信前来，又怕韩信不来，就找萧何商量，谎称叛乱已经平定，群臣都来祝贺。萧何又告诉韩信：“虽然您有病在身，也最好来祝贺一下。”韩信到了之后，被吕后捉拿杀死。韩信临死前叹道：“后悔没听蒯彻的话，却中了女流之计，这是天意啊！”吕后将韩信灭族。
刘邦回来听说这事之后，又高兴又惋惜，问吕后韩信临死说了什么，吕后说出蒯彻。刘邦把蒯彻抓来审问，见蒯彻说得有理，就放了蒯彻。
有人告彭越谋反，刘邦将彭越贬为平民，之后彭越碰巧遇到了吕后，就哭泣着向吕后表白自己无罪，想回到自己的老家。吕后答应了彭越，还和他一起走了回来。
等吕后见到刘邦后，却说，彭越现在是个遗患啊，不如把他杀了，我正好把他带回来了。然后吕后又派人诬告彭越想再次造反，最后彭越也被灭族。
后来黥布也有反意，这时刘邦患病，就想让太子去讨伐。太子的四个门客东园公、绮里季、夏黄公、甪里先生向吕后的哥哥吕释之说，太子如果取胜，位置也到顶了，如果不能取胜，则有危险，您应该让吕后找机会进言，就说从统帅旧将的角度，还是天子去合适。
于是吕后就照做了，刘邦听了之后说，我也知道太子不行，那还是我去吧！
刘邦病势加重，又想换了太子，张良等人都表示反对，刘邦见大臣都不愿意辅佐赵王如意，只好作罢。
刘邦又开始怀疑燕王卢绾，卢绾对亲信说，现在异姓王只有我和长沙王了，之前的韩信和彭越被杀，都是吕后的计谋，她是专心要除去异姓王和功臣啊。不想这番话被泄露，刘邦就派兵去讨伐卢绾。
刘邦病重，吕后就问，以后萧何不在了，谁做相国呢？刘邦说曹参。吕后继续往下问，刘邦说出王陵、陈平、周勃。吕后再问，刘邦说，再以后你也不必知道了。
有人称樊哙与吕氏结党，要与赵王如意为敌。刘邦大怒，派陈平、周勃去杀樊哙。二人路上商议，樊哙是刘邦的旧将，立有大功，又是吕后妹妹吕媭的丈夫，现在刘邦只是一怒之下，不如只把樊哙交给刘邦自己处理。
不久，刘邦就去世了，汉惠帝即位。这时陈平怕吕媭向吕后进谗，就急忙回来，大哭不止，要求在宫中守卫，因此阻住了吕媭进言的通路。这时樊哙也被押来，马上就被放了。
吕后下令，把戚夫人关押起来，剃去头发，带上刑具，穿上囚服去舂米。又派人去召赵王如意。使者去了几次，都被周昌驳回。吕后大怒，令人先召周昌，再召赵王。赵王走到半道，汉惠帝听说了，急忙去接赵王，二人一起入宫，同时起居饮食。于是吕后没有机会杀死赵王。
终于有一次，汉惠帝早晨出去打猎，吕后乘机派人用毒酒毒死赵王。
吕后又砍断戚夫人手足，挖眼伤耳，用药至哑，关在厕所里，称为“人彘”。又让汉惠帝去看。汉惠帝见了，大哭而病，一年多卧床不起。最后汉惠帝派人向吕后说，这是非人的做法，我无法再做这个天子了。从此饮酒作乐，不理朝政。
齐王来宫中觐见。在酒宴上，汉惠帝认为齐王是自己的哥哥，就把他请到上座。吕后大怒，派人拿毒酒出来，给齐王祝寿。齐王去接酒杯，汉惠帝也起身去接，吕后吓得赶紧打翻了汉惠帝手里的酒杯。齐王见状，不敢再饮，假装酒醉离开，回去之后，把城池献给吕后的女儿鲁元公主。吕后这才转怒为喜，放过了齐王。
匈奴单于写信给吕后，信中大肆侮辱吕后。吕后大怒，想要出兵。有人进言说，匈奴难以战胜，对于他们的话不应在意。吕后听了，命人用谦恭的语言回信，并送上礼物。匈奴单于也回信谢罪，双方再次和亲。
汉惠帝去世。之前，吕后命人从外面抱来一个孩子，并杀了孩子的母亲，把这个孩子作为太子。此时，这个孩子即位，称为汉少帝。汉少帝年幼，就由吕后垂帘听政。
吕后准备让吕氏的人做诸侯王，王陵表示反对，被吕后明升暗降。陈平、周勃假装同意，吕后很高兴。然后吕后开始提拔自己的亲信，罢免对自己不利的大臣，逐渐开始封吕氏的人为诸侯王。
汉少帝慢慢长大了，知道了自己的身份，声称长大了要报仇。吕后就将其关起来，说他患病了，要另立新君，随后将汉少帝杀死，立刘弘为帝，自己仍然垂帘听政。
赵王刘友娶吕氏之女为王后，但不喜欢她，王后就向吕后进谗，吕后将赵王召来软禁，最后赵王被饿死。
一次日食时，白昼如夜。吕后很厌恶，说：“这是冲着我来的！”
新的赵王刘恢到赵地之后，郁郁不乐。吕后把侄子吕产的女儿嫁给赵王做王后，赵王身边全是吕氏的人，赵王无法使用权力，又被监视，自己喜欢的姬妾也被王后派人毒死。赵王痛不欲生，自杀而死。
朱虚侯刘章对吕氏的气焰十分气愤。一次宴会上，吕后让刘章做监酒官，刘章请求用军法监酒，吕后同意了。喝酒正酣时，刘章征得吕后允许，唱歌“助兴”：“深深耕种，禾苗要疏，不是同类，锄而去之！”吕后听了沉默不语。
不一会，吕氏家族中有一人逃席而去，刘章追上去，拔剑将其砍杀，回来上报：“有人逃席，臣已按军法将其斩首！”吕后身边的人都大吃一惊，但吕后答应刘章使用军法在先，所以也无可奈何。
此后，吕氏家族十分忌惮刘章，大臣们也开始依附刘章，刘氏的势力才稍稍恢复。
燕王刘建去世，燕王本有一个儿子，吕后派人将其杀死，燕国就被废除了。
一次，吕后见到一个像黑狗似的动物，直扑自己的腋下，又忽然不见了。算卦的人说，这是赵王如意在作怪。此后，吕后腋下开始伤痛。
陆贾向陈平献计，让他与周勃联系，密谋诛除吕氏。
吕后临死前，吩咐侄子吕禄、吕产守住南北军，千万不要离开军营和宫廷，以防万一。
吕禄、吕产终于没坚持吕后的吩咐，被周勃、陈平、刘章等人一剿而灭，吕氏家族被全部诛杀。
刘恒即位，就是汉文帝。
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