要点提示
微卫星不稳定性 (MSI)/DNA 错配修复缺陷 (dMMR) 是一种分子改变，对诊断、预后和预测价值具有重要意义。本次文献摘要主要探讨 dMMR/MSI-H 对于各疾病的诊断和检测的临床意义。
MMR/MSI 的临床意义
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错配修复缺陷及其在前列腺癌中的临床意义
Mismatch repair deficiency and clinical implications in prostate cancer
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尽管最近去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 取得了治疗进展，但它仍然是一种致死性疾病，需通过新型疗法予以治疗。精准肿瘤学为开发基于肿瘤分子特征、恶性肿瘤治疗的有效定制方法提供了基础。事实上，研究已证实错配修复缺陷 (MMRd) 的存在是多种肿瘤类型（包括前列腺癌）对免疫检查点阻断反应的重要预测生物标志物，代表了一个主要的精确肿瘤学成功案例。
错配修复 (MMR) 系统是细胞复制过程中维持基因组保真度不可或缺的组分。该系统缺陷的癌症积累了大量的突变，并可表达多种可能被免疫系统识别的新抗原。检查点抑制剂帕博利珠单抗最近被批准用于所有 MMR 缺陷的癌症，多项回顾性系列研究明确表明帕博利珠单抗对 MMRd 前列腺癌有效。虽然 CRPC 中 MMRd 的患病率较低 (约占病例的 3%-5%)，但这是一个重要的男性亚型，需要独特的治疗方法。
现就 MMRd 在前列腺癌中的作用作一综述，并重要阐述免疫治疗的临床意义、作用和未来研究的领域。
原文链接：
Prostate. 2022 Aug;82 Suppl 1:S37-S44. doi: 10.1002/pros.24343. Epub 2022 Mar 31
发布于 Prostate 杂志
2
关于 PD-L1 在前列腺癌中的表达，我们需要了解哪些内容？系统性文献综述（第 6 部分）：PD-L1 表达与错配修复系统、BRCA、PTEN和其他基因状态的相关性
What Do We Have to Know about PD-L1 Expression in Prostate Cancer? A Systematic Literature Review (Part 6): Correlation of PD-L1 Expression with the Status of Mismatch Repair System, BRCA, PTEN, and Other Genes
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帕博利珠单抗（抗 PD-1 药物）被允许用于表现为微卫星不稳定性/错配修复系统缺陷 (MSI-H/dMMR) 的选定转移性去势抵抗性前列腺癌 (PC) 患者。
BRCA1/2 功能丧失与遗传性 PC 和同源重组 DNA 修复系统缺陷有关：可对 BRCA 突变的 PC 患者给予聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂。最近，携带 BRCA1/2 或 ATM 体细胞突变的多西他赛难治性转移性去势抵抗性 PC 患者对帕博利珠单抗的缓解率更高。PTEN 通过包括 AKT/mTOR 的通路调节细胞周期/增殖/凋亡，而 AKT/mTOR 可上调 PC 中 PD-L1 的表达。
本系统性文献综述（PRISMA 指南）分析了 PD-L1 与 PC 中 MMR/MSI/BRCA/PTEN 状态之间的潜在相关性，鲜少讨论其他相关基因。
排除选择偏倚，74/677 例 (11%) PC 显示 dMMR/MSI；8/67 例 (12%)dMMR/MSI 病例为 PD-L1+。dMMR-PC 包括导管 (3%) 和腺泡 (14%) PC（MSI 检测的所有病例均为腺泡 PC）。
总体而言，39 例 PC 中有 15 例存在 BRCA1/2 突变：这些患者中 PD-L1 表达的可用数据有限。13/137 (10%) 的 PTEN-PC 为 PD-L1+；10/29(35%) 的 PD-L1+PC 显示 PTEN 阴性。SPOP 突变可增加 PD-L1 水平，但应阐明 PC 中 PD-L1 与 ERG 表达之间的潜在相关性。
应开展进一步研究验证 PD-1 抑制剂在转移性去势抵抗性 PC 中的疗效如何与 dMMR/MSI、DNA 损伤修复基因缺陷或 PD-L1 表达相关。
原文链接：
Biomedicines. 2022 Jan 22;10(2):236. doi: 10.3390/biomedicines10020236.
发布于 Biomedicines 杂志
3
乳腺癌中 DNA 错配修复系统失衡
DNA Mismatch Repair System Imbalances in Breast Adenocarcinoma
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DNA 错配修复系统 (MMR) 被视为稳定 DNA 结构和维持其功能的主要遗传机制。DNA MMR 是细菌、原核和真核细胞中高度保守的系统，可通过修复微观结构改变对 DNA 提供最高水平的保护。
DNA MMR 蛋白可参与检测和修复互补 DNA 链内的核苷酸内碱基间错误，并从亲本模板识别最近合成的链。在 DNA 复制过程中，包括碱基插入、缺失和错误掺入在内的一系列错误对分子结构及其功能稳定性产生负面影响。
MMR 基因（主要包括 hMLH1、hMSH2、hMSH3、hMSH6、hPMS1 和 hPMS2）中启动子超甲基化、突变和杂合性缺失 (LOH) 等广谱基因组改变导致其碱基对碱基错误修复程序丢失。微卫星不稳定性 (MSI) 是指在各种不同组织学起源的恶性肿瘤中观察到的 DNA MMR 基因改变。
乳腺癌是全球女性中主要的癌症死亡原因，在目前的综述中，我们介绍了 DNA MMR 缺陷在乳腺癌中的作用。
原文链接：
Cancer Diagn Progn. 2023 Mar 3;3(2):169-174. doi: 10.21873/cdp.10197. eCollection 2023 Mar-Apr.
发布于 Cancer Diagn Progn 杂志
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卵巢癌中的错配修复缺陷、微卫星不稳定性和林奇综合征：系统综述和荟萃分析
Mismatch-repair deficiency, microsatellite instability, and lynch syndrome in ovarian cancer: Asystematic review and meta-analysis
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目的
目前已在子宫内膜癌中开展了大量与错配修复蛋白缺陷 (MMRd)、微卫星不稳定性 (MSI) 和林奇综合征 (LS) 相关的研究，但对其在上皮性卵巢癌 (EOC) 中意义的认识仍了解有限。主要目的是评价上皮性卵巢癌 (EOC) 中错配修复蛋白缺陷 (MMRd)、微卫星不稳定性 (MSI)- 高和林奇综合征 (LS) 的患病率，以及 LS 筛查试验的诊断准确性。次要目的是确定同时性卵巢子宫内膜癌和组织学亚型中 MMRd、MSI- 高和 LS 的发生率。
方法
系统检索了 MEDLINE、Epub Ahead of Print、MEDLINE In-Process 和其他非索引引文、Cochrane 对照试验中心注册库和 Embase 数据库。我们纳入了通过测序分析 MMR、MSI 和/或 LS 的研究。
结果
总计纳入 55 项研究。EOC 中 MMRd、MSI- 高和 LS 的发生率分别为 6%（95% 置信区间 (CI) 5-8%）、13% (95% CI 12-15%) 和 2% (95% CI 1-3%)。76% 的 MLH1 缺陷患者存在高甲基化 (95% CI 64-84%)。MMRd 患病率在子宫内膜样亚型 (12%) 中最高，其次是非浆液性非黏液性卵巢癌亚型 (9%)，而浆液性 (1%) 组织学亚型中最低。MSI- 高的发生率在子宫内膜样 (12%) 和非浆液性非黏液性 (12%) 中最高，在浆液性 (9%) 组织学亚型中最低。同时性 EOC 和子宫内膜样 EOC 的 LS 致病变体发生率最高，分别为 7%和 3%，其中浆液性 EOC 患病率最低 (1%)。同时性卵巢癌和子宫内膜癌的 MMRd (28%) 和 MSI- 高 (28%) 发生率最高。免疫组化敏感性最高 (91.1%)，免疫组化合并MSI敏感性最高 (92.8%)，而免疫组化合并甲基化特异性最高 (92.3%)。
结论
对于非浆液性非粘液性 EOC，尤其是子宫内膜样 EOC，应考虑进行 MMRd 和胚系 LS 检测。
原文链接：
Gynecol Oncol. 2023 Mar;170:133-142. doi: 10.1016/j.ygyno.2022.12.008. Epub 2023 Jan 20.
发布于 Gynecol Oncol 杂志
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卵巢癌中错配修复缺陷的患病率：系统综述和荟萃分析
The prevalence of mismatch repair deficiency in ovarian cancer: A systematic reviewand meta-analysis
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卵巢癌 (OC) 是生存率最低的妇科恶性肿瘤，患者就诊较晚。OC 的 5 年生存率约为 45%，这增加了对创新性治疗的需求。检查点抑制剂在错配修复缺陷 (MMRd) 癌症中显示出显著的临床疗效，有望作为 OC 的有力治疗方法。然而，由于尚缺乏 MMRd 发生率的数据，该疗法在 OC 中的应用受到限制。
本研究旨在对文献和荟萃分析进行系统综述，以准确估计 OC 中 MMRd 的发生率。研究始终遵循 PRISMA 指南。通过电子检索 Medline、Embase、Cochrane CENTRAL 和 Web of Science 以及随后的引文检索识别研究。将非英文研究从分析中排除。所有研究均由至少两名独立审查者审查。通过随机和固定效应荟萃分析模型计算试验阳性的比例。采用 I2 评分评估研究间的异质性。
总计纳入 54 项研究（17532 例）并对研究进行了 MMRd 分析。免疫组织化学和微卫星不稳定性分析显示，MMRd 的总体比例分别为 6.7% 和 10.4%。MMRd 在所有上皮型 OC 中均有报道，但在子宫内膜样 OC 中最常见。
我们估计，平均 46.7% (95% CI: 28.8-65.4) 的 IHC 显示 MMRd 的卵巢癌鉴定出种系 path_MMR 变异。Lynch 综合征患者 OC 的发病年龄和分期较早。但研究质量普遍较低，且存在高度异质性。少数 OC (高达 16%) 表现出 MMRd，因此可能适合检查点抑制疗法。
然而，目前的文献基础质量有限，因此需要使用多模态检验来探索 OC 中 MMRd 的高质量前瞻性研究。此外，检查点抑制在 MMRd OC 中的效果还需要进一步的试验研究。
原文链接：
Int J Cancer. 2022 Nov 1;151(9):1626-1639. doi: 10.1002/ijc.34165. Epub 2022 Jul 6.
发布于 Int J Cancer 杂志
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表现出错配修复缺陷/微卫星高度不稳定性/高肿瘤突变负荷的鳞状肺癌患者接受免疫治疗的长期获益：病例报告和文献综述
Long-term benefit of immunotherapy in a patient with squamous lung cancer exhibiting mismatch repair deficient/high microsatellite instability/high tumor mutational burden: A case report and literature review
导致错配修复缺陷的基因突变可能导致微卫星不稳定，这在结直肠癌和胃癌以及林奇综合征中很常见。错配修复缺陷/高微卫星不稳定性 (dMMR/MSI-H) 可预测肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应。
然而，鲜有研究评估免疫检查点抑制剂在 dMMR/MSI-H 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的疗效，在本研究中，我们介绍了 1 例从免疫治疗中长期获益的 dMMR/MSI-H 和高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 晚期鳞状肺癌患者。
因此，dMMR/MSI-H/TMB-H NSCLC 患者可能从免疫检查点抑制剂中获益。
原文链接：
Front Immunol. 2023 Jan 10;13:1088683. doi:10.3389/fimmu.2022.1088683. eCollection 2022.
发布于 Front Immunol 杂志
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胶质母细胞瘤作为结构性错配修复缺陷(CMMRD) 初始恶性肿瘤的诊断和治疗挑战：2 例病例报告和文献综述
Diagnostic and therapeutic challenges of glioblastoma as an initial malignancy ofconstitutional mismatch repair deficiency (CMMRD): two case reports and aliterature review
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背景
结构错配修复缺陷 (CMMRD) 的结果来自双等位基因种系致病变异的错配修复 (MMR) 基因。最常见的 CMMRD 相关恶性肿瘤为脑肿瘤；当恶性脑肿瘤是就诊时表现出的唯一肿瘤时，确诊具有一定的难度。本文将 2 例胶质母细胞瘤描述为初始 CMMRD 恶性肿瘤，并讨论了当前的诊断和治疗挑战。
病例介绍
2 例无显著家族史的脑肿瘤患儿 PMS2 存在双等位基因致病胚系变异。
患者 1：1 例 6 岁女孩，出现双等位基因 PMS2 胚系致病变异。左额叶和右颞叶的胶质母细胞瘤对免疫检查点抑制剂、替莫唑胺和贝伐珠单抗均耐药。
患者 2：一例 10 岁男孩，出现双等位基因 PMS2 胚系变异。该病例的原始神经外胚层肿瘤样特征的胶质母细胞瘤对放化疗有反应，但仍进展至晚期结肠癌和急性淋巴细胞白血病。
在 2 例患者中，常规基因检测仅检测到单等位基因 PMS2 胚系变异。PMS2 免疫组化显示肿瘤和正常组织均缺乏血管内皮细胞染色。进一步的基因检测发现包括整个 PMS2 基因在内的大基因组缺失，证实了双等位基因 PMS2 胚系变异。
结论
传统的多基因组合检测不足以检出 MMR 基因的大片段缺失，容易将 CMMRD 误诊为 Lynch 综合征。PMS2 变异的癌症外显率低;因此可能没有家族史。当怀疑患有 CMMRD 时，应考虑对正常组织中存在单个等位基因 MMR 变异的儿童脑肿瘤进行远程基因分析或免疫组织化学染色。
原文链接：
BMC Med Genomics. 2023 Jan 16;16(1):6. doi:10.1186/s12920-022-01403-9.
发布于 BMC Med Genomics 杂志
8
年轻和老年结直肠癌患者机构普遍性微卫星不稳定性 (MSI) 检验对分子特征差异的影响
Impact of Institutional Universal Microsatellite-Instability (MSI) Reflex Testing on Molecular Profiling Differences Between Younger and Older Patients with Colorectal Cancer
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前言
DNA 错配修复缺陷 (dMMR) 或微卫星高度不稳定 (MSI-H) 结直肠癌 (CRC) 可见于约 15% 的早期疾病和 5% 的转移性疾病。我们在 CRC 中实施通用 dMMR/MSI-H 检验后，回顾了一个大型、单机构数据库，比较了年轻 (≤50) 和老年 (> 50) 患者的病例特征。
患者和方法
2009 年至 2017 年间，在佛罗里达大学诊断为 CRC 的所有患者均通过免疫组织化学 (MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)、PCR MSI 和新一代测序进行了 dMMR 的体细胞肿瘤反应性检测。采用双样本比较检验和逻辑回归模型进行统计分析。
结果
分析最终纳入了 375 例患者。将患者分组为年轻组（年龄 ≤50 岁；n=80）或年长组（> 50 岁；n=295）。与年长组患者的肿瘤相比，年轻组患者的肿瘤存在 dMMR/MSI-H 的可能性显著较低 (12.5% vs. 21.4%，P=0.013)，携带 BRAF 突变的可能性也显著较低 (1.5% vs. 16.1%，P=0.002)。BRAF 突变状态与 MMR 状态高度相关；BRAF 突变肿瘤发生 dMMR/MSI-H 的可能性是 BRAF-WT 肿瘤的 29.7 倍 (P=< 0.001，95% CI 11.3-78.3)。
结论
与老年患者相比，年轻患者的肿瘤发生 dMMR/MSI-H 或 BRAF 突变的可能性更小。在我们的数据中，普遍 MMR/MSI 检测确定了一个相对较大的、适合接受免疫治疗的散发性 CRC 老年患者人群。
原文链接：
Clin Colorectal Cancer. 2023 Mar;22(1):153-159. doi: 10.1016/j.clcc.2022.09.004. Epub 2022 Sep 30.
发布于 Clin Colorectal Cancer 杂志
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胰腺癌和壶腹癌的微卫星不稳定性：组织学、分子病理学和临床意义
Microsatellite instability in pancreatic and ampullary carcinomas: histology, molecular pathology, and clinical implications
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微卫星不稳定性 (MSI)/DNA 错配修复缺陷 (dMMR) 是一种分子改变，对诊断、预后和预测价值具有重要意义。鉴于 MSI/dMMR 肿瘤对免疫治疗的缓解率高，研究界对此类基因变异的兴趣与日俱增。
壶腹周围区域存在可能隐藏 MSI/dMMR 的不同癌症，应明确该区域存在显著的形态学-分子相关性：
(1) 胰腺导管腺癌 (PDAC)：该类肿瘤中 MSI/dMMR 的发生率约为 1%-2%，最典型的是髓样和胶质变异；
(2) 壶腹腺癌：该类肿瘤中 MSI/dMMR 的发生率高达 18%，在该肿瘤组中，MSI/dMMR 更常见于肠亚型；
(3) 胰腺腺泡细胞癌：该类肿瘤中 MSI/dMMR 的发生率高达 14%；
(4) 胰腺和壶腹神经内分泌癌：该类肿瘤中 MSI/dMMR 的发生率高达 5%-8%，在混合神经内分泌-非神经内分泌肿瘤中也应评估此类分子改变。
鉴于 MSI/dMMR 的临床重要性及其在该区不同癌症中不可忽略的发生率，应将其评估纳入为常规诊断工作流程的一部分（至少对于最典型的组织类型）。PDAC 和壶腹癌的首选检测方法是免疫组化，腺泡细胞和神经内分泌癌的直接分子分析包括基于 MSI 的聚合酶链反应和新一代测序。
原文链接：
Hum Pathol. 2023 Feb;132:176-182. doi: 10.1016/j.humpath.2022.06.009. Epub 2022 Jun 14.
发布于 Hum Pathol 杂志
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