气腔播散，早期肺癌术后复发的罪魁祸首之一——说点肺话之肺癌基础篇
STAS是指肺癌细胞通过肺内的气体交换空间（如肺泡）向周围正常肺组织扩散，这一模式对患者的预后评估、治疗决策以及术后管理具有重要价值。 传统上，肺癌的侵袭模式包括非鳞屑样的组织学亚型、肌纤维母细胞间质浸润、血管和胸膜侵犯。
然而，STAS的提出揭示了肺癌扩散途径的多样性，即肺癌细胞能够利用肺部特有的气道结构，实现“隐形”的局部扩散。 随着现代病理学研究的不断精进，关于肺腺癌的研究揭示了一个日益引起关注的新发现：肿瘤细胞在肺腺癌中展现出了一种新颖且独特的侵袭模式——气腔播散（Spread Through Air Spaces, STAS） ，这种现象对患者的预后产生了明确的临床影响。
2015年，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）在其肺癌最新分类体系中正式纳入了一个关键概念——气腔播散（Spread Through Air Spaces, STAS）。这一定义明确指出，气腔播散表现为微乳头状簇、实性癌巢，或是孤立的癌细胞，超越了主肿瘤边缘，侵入到原本正常肺组织的肺泡腔内。 简而言之，即在远离主要肿瘤病灶的肺部气腔区域内，检测到了肿瘤细胞（团）的踪迹。这一创新性描述揭示了肺癌细胞在肺内扩散的一种非典型路径，对疾病的评估与治疗策略带来了深远影响。 早在1980年，Kodama等学者便在一项开创性研究中首次报道了一例59岁日本男性肺癌患者，该病例呈现出独特的多灶性“气源性”播散特征。在显微镜下，研究人员在主病灶周边的肺泡气腔内惊奇地发现了源自同一肿瘤的同源细胞。 这些癌细胞犹如浮游于清澈水域的微粒，悄无声息地填充于肺泡间隙之中，而周围的肺泡间隔结构却保持着完整无损。这一现象当时被敏锐地识别为一种前所未见的肺癌气道播散模式，并被暂时命名为“气道转移”（airway metastasis ）。
这一发现开启了对肺癌细胞非典型扩散路径的探索之旅，为后来气腔播散（STAS）概念的形成奠定了基础。 尽管Kodama等在1980年的报道中对“气源性”播散现象进行了首次详细描绘，然而这一病理学现象在当时并未引起广泛的关注与深入探讨。STAS这一概念尚未被明确提出，其潜在的临床意义也未得到充分认识。 1995年Mohr等病理学家在细致观察肺癌组织切片时，再度注意到肺泡腔内零星分布的肿瘤细胞现象。他们将这一现象明确表述为“气源性扩散”（aerogenous spread ），并将其公认为肺癌的一种已知扩散模式。
这一命名与描述，为后续对肺癌气腔播散现象的进一步认知与研究打下了坚实基础。 2000年Giraud等学者继续沿用了“气源性扩散”这一术语，用以描述在肺泡腔内观察到的游离肿瘤细胞现象。
2005年，Shiono等在针对结直肠癌肺转移的研究中取得了重要进展。他们不仅关注到单个游离癌细胞的气道扩散现象，更创新性地提出了“游离癌细胞簇的气道扩散 ”（Aerogenous
Spread with Floating Cancer Cell Clusters, ASFC ）这一新概念。ASFC概念的核心特征在于，它强调了肺泡间隙内存在并非孤立分散，而是聚集形成的肿瘤细胞簇。这些细胞簇能够在肺部微环境中独立漂浮，且与主要转移灶保持一定距离。 Shiono等人为此制定了明确的诊断标准，即在肺泡间隙内发现游离的肿瘤细胞簇，且这些簇与最近的主转移灶之间距离至少为0.5mm。研究指出，ASFC的存在与结直肠癌肺转移患者的不良预后密切相关。
2005年，Shiono在对先前研究数据进行深入分析后，进一步揭示了游离癌细胞簇的气道扩散（ASFC）与患者预后之间的紧密联系。 研究明确指出，局部复发的发生与ASFC的数量呈现正比例关系，即ASFC数量越多，患者术后局部复发的风险越高。具体来说，当主要病变周围检测到≥10个ASFC时，这些患者的手术切缘出现局部复发的风险显著提升。
回顾上述研究，不难辨识出游离癌细胞簇的气道扩散（ASFC） 现象与世界卫生组织（WHO）定义的STAS实际上是同一病理现象的不同表述。两者均描述了肿瘤细胞在肺泡腔内形成簇状结构，远离主肿瘤灶并借助气道进行扩散的过程，只是在术语与细节描述上有所差异。 2012年，Onozato等学者运用先进的自动组织切片机对肺腺癌石蜡包埋组织进行连续切片，并利用整载玻片成像系统进行详尽扫描，进而通过三维成像软件进行3D重建，成功构建出肺腺癌病灶的立体组织学模型。这一开创性的研究方法揭示了主肿瘤灶周边肺泡腔内分离的肿瘤细胞簇与主肿瘤及相邻细胞簇在不同层面间存在着微妙的相互连接。 研究者将这些分离的肿瘤细胞簇形象地称为“肿瘤细胞岛”（island of tumor cells） 。尽管Onozato等人的研究清晰地展示了肿瘤细胞岛的空间分布特征，但当时并未对其是否具有预后价值作出明确结论。
2013年，Onozato团队再次运用三维重建技术对肺腺癌标本进行深入剖析，揭示了肺泡间隙内大量存在的肿瘤细胞现象，进一步巩固了“肿瘤岛”（Tumor islands，即前文所称的island of tumor cells） 这一特征性描述。 他们将“肿瘤岛”定义为肺泡腔内出现的大量聚集且缺乏明显边界的微乳头样肿瘤细胞集群，这些细胞团通常环绕主肿瘤灶分布，彼此间由几个肺泡腔间隔开来。 研究者认为，肿瘤岛的独特形态揭示了肺腺癌的一种特殊侵袭模式。进一步的分析显示，具有肿瘤岛的肺腺癌病例更多见于吸烟者，且通常表现出更高的核分级、实状或微乳头状生长模式，并常伴有KRAS基因突变 （后面会再次提及）。
与此相反，缺乏肿瘤岛的肺腺癌病例更倾向于表现为微浸润性腺癌（当时限于研究对象为I ~ II期肺腺癌 ），呈现出较为缓慢的生长模式，且与EGFR基因突变相关联 。 尤为重要的是，Onozato等对肿瘤岛与肺癌预后之间的关系进行了深入探究。研究结果明确指出，含有肿瘤岛的肺腺癌患者预后较差，其复发风险相较于无肿瘤岛的患者显著增加约两倍。即便是早期（IA期）患者中，超过半数的病例在术后5年内仍会发生复发。
至此，我们可以清晰地认识到，肿瘤岛是对通过STAS过程到达主肿瘤周围形成肿瘤细胞集群这一现象的具体描绘。如果说STAS代表了肿瘤细胞在肺内气腔空间中扩散的动态过程，那么肿瘤岛则可视作这一过程的最终静态呈现，即肿瘤细胞通过STAS后在肺实质空气间隙内形成的肉眼可见的聚集现象。 2015年，Kadota等学者在研究中首次正式提出了肿瘤“气腔播散 ”（Spread through Air Spaces, STAS ）这一概念。他们明确界定STAS为肺癌肿瘤细胞向主肿瘤周围肺实质内部空气间隙进行扩散的行为。这一定义为理解肺癌侵袭性扩散提供了全新的视角，并将STAS作为一种病理现象进行了系统阐述。
Kadota等进一步将STAS的组织学表现划分为三种亚型： 1.微乳头结构：由缺乏纤维血管轴心支持的乳头状结构组成，这些结构有时会在气腔中形成环状排列。 2.实体巢：由密集排列的实体肿瘤细胞构成，呈现出与主肿瘤实体成分相似的生长特征，反映了肿瘤细胞在气腔中形成的实体性聚集体。 3. 单个细胞：表现为散在分布的单个肿瘤细胞，它们脱离了主肿瘤的主体结构，独立存在于肺实质的空气间隙中，展现了STAS过程中肿瘤细胞单个播散的形态。
2015年，世界卫生组织（WHO）在更新其肺癌分类体系时，接纳了STAS这一概念，并将其整合到肺腺癌（adenocarcinoma of the lung）的新侵袭模式中。这一举措标志着STAS正式成为评估肺腺癌生物学行为和预后的重要病理指标。 概括来说，STAS的病理特征表现为在主病灶区域以外的肺实质气腔中检测到肿瘤细胞（无论是以微乳头簇、实体巢还是单个细胞的形式存在），这揭示了肺癌细胞超越传统肿瘤边界，通过气道网络进行非连续性扩散的能力。
尤为重要的是，WHO将STAS的检测作为区分原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）与浸润性腺癌（IAC）的关键依据。AIS和MIA通常被认为是早期、局部侵犯程度较低且预后相对较好的肺癌类型，而STAS的存在则提示肿瘤已经具备了超越原有病灶范围的侵袭能力。因此，若术后病理检查结果显示STAS阳性（STAS ），意味着肿瘤实际上已经超出了原位或微浸润的范畴，进入了浸润性阶段，预示着患者可能面临较差的预后，包括更高的复发率和转移风险。这一发现对临床实践产生了直接影响，促使医生在面对STAS阳性的病例时采取更为积极的治疗策略，如扩大手术范围、加强术后辅助治疗等，以期改善患者的整体生存状况。
尽管世界卫生组织（WHO）于2015年正式采纳并定义了肺癌气腔播散现象（STAS），并将其按照组织学形态特征划分三种亚型。但彼时尚未设定STAS的量化标准，包括肿瘤细胞簇的数量阈值以及与主肿瘤边缘的具体距离要求。 事实上，在WHO正式提出STAS概念之前，Kadota等学者已对STAS进行了早期定义，并通过研究揭示了STAS在病理样本中的分布特征。他们观察到，游离的肿瘤细胞簇通常出现在紧邻主肿瘤的第一层肺泡内 ，但有时甚至能在距离主肿瘤超过50个肺泡腔 的位置被检测到。 研究者还测量了STAS与肿瘤边缘的最大距离，约为1.7厘米，这一数据为后续对STAS范围的探讨提供了初步参考。
尽管大多数研究遵循WHO对STAS的基本定义，即认定与主肿瘤距离不小于一个肺泡间隔的微乳头状细胞簇、实性癌巢或单个肿瘤细胞为STAS，但学术界对STAS的界定标准并未达成完全统一。 例如，Warth等在2015年提出了另一种STAS定义标准，要求至少包含5个肿瘤细胞的小细胞巢才能被归类为STAS，并根据细胞巢与主肿瘤的距离将其分为局限性 （距离＜3个肺泡）和广泛性 （距离＞3个肺泡）两种类型。 此外，Warth等的研究还揭示了STAS与某些基因突变状态的关联：STAS在EGFR突变率较低、BRAF基因突变率较高的肺腺癌病例中更为常见，而与KRAS基因突变并无显著相关性（这个后面会提及）。
2016年Morimoto等提出 游离肿瘤细胞簇（free
tumor clusters，FTCs） 的概念，将其视为STAS（气腔播散）现象的特定表现形态，即指的是肺泡中播散的微乳头细胞簇，提出的STAS标准为＞３个肿瘤细胞簇，每个细胞簇包含＜２０个不在一个整体的微乳头细胞，这些细胞簇距离主肿瘤距离＞３ｍｍ；
2016年，Shiono等研究者对STAS（气腔播散）的定义进行了进一步细化，他们将STAS定义为距离主肿瘤边缘大于0.5mm的、游离在肺泡内的肿瘤细胞簇。 2017年，Dai等学者则提出了另一种STAS的定义。他们将STAS描述为在主肿瘤边缘以外的肺实质周围空气间隙内观察到的肿瘤细胞。
进一步将其细分为三个亚型，以更全面地描述STAS细胞簇的形态特征： 1. 单细胞：指在肺泡内独立存在的单个肿瘤细胞，不与其他肿瘤细胞形成聚集。 2. 微乳头状簇：由若干肿瘤细胞构成的微乳头状结构，这些细胞簇在空气空间内并不围绕一个中心纤维血管核心，呈现出独特的微乳头状生长模式。 3. 实体巢：由密集排列的肿瘤细胞组成的实体性团块，这些细胞填充了肺泡内的空气空间，形成明显的实体性集合。 此外，该研究通过显微镜对STAS与肿瘤边缘的最大距离进行了测量，估计这一距离约为1.35cm。
2017年，Uruga等研究者在评估STAS（气腔播散）时引入了半定量方法，以更为精细地评价STAS的程度。他们首先观察主肿瘤边缘，然后在存在大量STAS现象的1～3个代表性区域内进行半定量评估，将STAS程度分为以下三个等级： 1.无气腔播散（no STAS） ：在选定区域内未观察到任何STAS现象，即不存在肿瘤细胞在肺泡内的播散。 2.低度气腔播散（low STAS ）：在选定区域内观察到1～4个微乳头样细胞簇或实性癌巢。这意味着STAS现象存在，但其数量较少，表现为轻度的气腔播散。 3.高度气腔播散（high STAS ）：在选定区域内观察到超过5个气腔播散集群。
2018年Toyokawa则将STAS分为 无、低（１～４个单细胞或STAS簇）和高STAS（≥５个单细胞或STAS簇） 三个层级。
2021年，Han等研究者对STAS（气腔播散）给出了如下定义：STAS是指微乳头状细胞簇、实性癌巢或单个肿瘤细胞自由漂浮在肿瘤边缘以外的肺实质空气空间中。
Han等在定义STAS的基础上，进一步将STAS细胞簇与主肿瘤之间的距离作为分类标准，提出了STAS的分级体系： 1.
STAS I级：STAS细胞簇与主肿瘤之间的距离小于2500微米（相当于一个×10物镜视野的直径）。 2.
STAS II级：STAS细胞簇与主肿瘤之间的距离等于或大于2500微米（一个×10物镜视野的直径）。 研究发现，STAS II级与肿瘤的复发和不良预后密切相关，即II级STAS被视为肿瘤复发和预后的危险因素。
尽管现有的STAS（气腔播散）研究在定义标准、评估方法等方面存在一定的分歧，但各方学者普遍认同STAS作为一种病理形态特征具有显著的预后价值。 鉴于其对肺癌患者预后判断和治疗决策的重要影响，学者们呼吁制定统一、详细的STAS分级体系，以充分彰显其在肺癌诊疗中的临床意义。 具体而言，学者们建议：STAS应纳入常规病理报告 ：鉴于STAS与肺癌患者预后紧密相关，病理学家在完成肺癌组织病理学诊断时，应将STAS的检测结果作为常规内容纳入病理报告。这将确保临床医生在制定治疗方案和预测患者预后时，能够充分考虑到STAS这一关键因素。
在实际病理诊断过程中，识别和判断STAS（气腔播散）确实存在一些挑战，主要体现在以下几个方面：手术操作与标本处理过程中的细胞脱落、锯齿状肿瘤边缘导致的细胞碎片、远处独立肿瘤细胞的混淆以及小标本（如穿刺活检）的局限性等。 这些因素共同提高了STAS的病理诊断难度，要求病理学家在实践中具备高度的专业知识、细致的观察技巧以及对STAS特征的深刻理解，以尽可能准确地识别和判断STAS现象。 国内学者在探究STAS（气腔播散）的发生机制时，采用了免疫组化方法检测上皮-间质转化（EMT）相关标志蛋白及关键转录因子的表达变化。 研究发现，从肿瘤中央向边缘，上皮细胞黏附分子E-cadherin的表达逐渐减弱，而间质细胞标志物N-cadherin、vimentin及转录因子Snail的表达则增强。这一现象暗示，原本具有极性的上皮细胞可能正在经历EMT过程，转变为具有迁移能力的间质细胞，这些细胞因而能够脱离肿瘤主体，游离至肺泡腔内，形成STAS现象。
另有研究聚焦于浸润性黏液腺癌，揭示了膜结合蛋白A2（ANX A2）在STAS发生中的作用。研究指出，ANX A2通过降解基底膜，促使肿瘤细胞脱离原发灶，进而掉落到周围肺泡腔中，从而触发STAS的形成。 此外，有学者在探讨肺肿瘤侵袭机制及肿瘤微环境时，揭示了多种因素与STAS的发生密切相关。包括花生四烯酸代谢和类花生酸信号传导基因的过度表达、前列腺素E和F合酶的增加以及相应受体的减少、肺泡毛细血管的重塑、黏附分子表达的改变等，这些因素共同作用，增强了肿瘤的侵袭性，可能导致STAS现象的出现。 尽管上述研究揭示了STAS可能的形成机制，但目前STAS的发生机制仍未得到明确。学术界对此存在不同的观点：一方面，有人认为STAS是一种肺肿瘤的自然侵袭模式，反映了肿瘤细胞的扩散能力；另一方面，也有人质疑STAS可能仅是一种由病理制片或检测过程中的技术因素造成的假象，而非真实存在的肿瘤扩散现象。 实际上，病理学家在长期观察肺组织切片的过程中，早已注意到主病灶周围肺泡内存在的一些疏松组织结构，其中包括正常肺组织与癌组织的混合物。然而，对于这一现象的解释，多数病理学家长期以来倾向于将其归因于人为因素引发的假象或标本污染。
他们认为，这些疏松结构可能是由于手术操作过程、病理标本处理步骤中产生的机械性位移所致，即肿瘤细胞在手术切割、标本固定、切片制作等环节中，由于物理力量的作用而从原位移位，造成了看似肿瘤细胞在肺泡内扩散的假象。
随着胸腔镜手术在肺部疾病治疗中的广泛应用，其手术标本的获取方式与传统开胸手术有所不同，这也引发了对STAS（气腔播散）现象真实性的新一轮思考。 标本需经胸腔镜操作口取出，这一过程中难免会遭受一定程度的挤压，可能导致肿瘤组织松散，位移至肺泡腔内，形成类似STAS的假象。 有学者认为，这一现象可能主要由外科手术操作或吻合器使用时对组织的挤压所致。 为了进一步探究STAS假象的成因，一些学者进行了深入研究，并提出了以下四种可能的机制： 在肺切除手术过程中，随着空气、血液和淋巴液的排出，肺组织内部压力关系发生变化，加上外科医生对肺组织施加的压力，可能导致肺组织整体或局部发生塌陷。尤其是当病变区域存在纤维化等病理改变时，塌陷的不均匀性可能导致某些肺泡呈现出假性乳头状外观。若此处同时伴有贴壁生长模式的肿瘤细胞，极易被误诊为乳头状腺癌，构成诊断陷阱。 体外收缩（ex vivo contraction）： 离体后的肺组织失去了体内生理条件的支持，其固有结构成分如平滑肌、弹性纤维等在力学平衡改变下可能发生自发性收缩，导致组织形态发生显著变化。这种体外收缩现象也可能促使肿瘤细胞移位，形成类似STAS的假象。
在使用钉枪切割肺组织前，对肺组织的压迫会导致周围淋巴管扩张，淋巴液溢出进入间质。若该区域引流的淋巴结内含有肿瘤细胞，这些细胞在压力作用下直接进入周围组织，形成STAS假象。这种情况在胸腔镜标本中尤为常见。 通过刀面扩散（spreading through a knife surface）： STAK（Spread
Through A Knife Surface）机制是指在初步处理标本时，肿瘤细胞可能沿刀片切削平面被推移至远离其原始位置的组织空隙（如气道、血管、肺泡导管或囊泡）。这种现象的出现与刀具切割过程中肿瘤细胞被刀面携带并迁移有关。通过及时清洁刀片，如使用湿海绵或纸巾擦拭，可望减少STAKS效应的发生。
综上所述，这四种机制可能单独或联合导致STAS假象的出现。它们揭示了手术操作、标本处理等过程中可能对肿瘤细胞分布产生影响的因素，提示在评估STAS现象时，需要充分考虑这些潜在的假象来源，以确保对患者病情的准确判断。
1.分布特点：随机或边缘杂乱的肿瘤细胞簇通常位于组织切片的边缘或切片之外，而非在主肿瘤周围或沿着特定的扩散路径有序分布。这种无规律的位置特征提示可能与标本处理过程中的位移有关。 2.连续性缺失：在肿瘤边缘及远离主病灶的气腔内，缺乏肿瘤细胞连续性分布的证据，即未能观察到肿瘤细胞从主病灶向周围气腔逐渐过渡的扩散过程，这与真实的STAS现象不符。 3.形态异常：肿瘤细胞簇边缘呈现锯齿状，这种形态特征可能源于组织切片过程中机械力的作用，而非肿瘤细胞自然生长的形态。
此外，播散的细胞可能表现出类似于肺泡细胞或支气管细胞等良性细胞的形态特征，与典型的恶性肿瘤细胞形态有所区别。 4.单细胞为主：有研究指出，取材刀污染造成的STAS人工假象中，单细胞形态的STAS更为常见。 在诊断过程中，肺泡腔内出现的单个细胞应与巨噬细胞等正常细胞相鉴别。特别是那些缺乏持续扩散过程、随机漂浮于肺泡腔内、呈线条状从肺泡壁脱落的细胞以及锯齿状细胞团簇，这些特征均应引起警惕，提示可能为人造假象而非真实的STAS现象。
此外，对于那些位于组织切片边缘，或者其组织学类型与已知肿瘤主体明显不同的肿瘤细胞，通常也被视为人为假象的可能。这些异常分布或形态的肿瘤细胞可能是由于手术过程中肿瘤组织受到人为挤压，导致肿瘤细胞脱落至肺泡腔内，从而形成STAS假阳性现象。 为最大限度地减少STAS人为假象的产生，临床实践中应遵循以下几点注意事项： 首先，标本处理标准化：在处理标本阶段，严格遵守标准化流程，确保操作规范，避免组织标本受到污染。对主肿瘤周围组织进行充分取材，尤其是在疑似STAS区域，以提高对STAS判断的准确性。
其次，细致镜下分析：在组织病理学镜下分析阶段，病理医师应具备识别吞噬细胞与单个肿瘤细胞型STAS的能力，必要时可借助免疫组化等辅助手段进行鉴别，以排除可能的人为假象。 目前，对于胸外科医生和病理科医生而言，术前及术中准确诊断STAS是一项颇具挑战的任务。 由于STAS的复杂性和不确定性，这无疑加大了术前规划手术切除范围的难度。Walts等人进行的一项评估研究揭示了术中冰冻检测STAS的局限性：其灵敏度仅为50% ，这意味着有一半的STAS病例可能在术中被漏诊，但冰冻检测STAS的特异性高达100%。
Vilalba等进行的另一项评估研究进一步证实了术中冰冻检测STAS的局限性。他们的数据显示，术中冰冻检测STAS的灵敏度仅为44%，特异性达到了91%。 值得注意的是，Vilalba等的研究还发现，在不同病理学家进行STAS评估时，存在人为导致的肿瘤细胞移位假象。 冰冻切片诊断STAS的可靠性较低，这可能与大部分冰冻切片中未能包含足够量的癌周组织有关。由于冰冻切片主要用于快速评估肿瘤性质，其取材范围往往局限于肿瘤主体，而对于评估STAS至关重要的癌周组织，尤其是远离肿瘤边缘的区域，往往在冰冻切片中未能得到充分展现。这种取材限制使得冰冻切片在识别STAS时面临先天不足，难以准确捕捉到肿瘤细胞在气腔中的微小播散。
而Eguchi 等研究发现，在术中冰冻切片中识别 STAS 的敏感度和特异度分别为71% 和92%。
假阳性STAS结果的确会对肺癌患者的治疗决策产生重大影响。一旦误诊为STAS，患者可能面临过度治疗的风险。具体来说，原本适合接受亚肺叶切除的患者，由于担心STAS导致的潜在复发风险，可能会被建议进行更为激进的肺叶切除手术。 这种情况下，患者不仅要承受更大的手术风险，还会因切除更多肺组织而导致肺功能损失，生活质量显著下降。 面对这一现实困境，病理科医师在出具术中冰冻病理报告时，无疑面临巨大压力。
一方面，他们需要在有限的时间内，基于冰冻切片提供的有限信息，尽可能准确地判断是否存在STAS。然而，如前所述，冰冻切片诊断STAS的可靠性较低，加之STAS现象本身的复杂性和易受人为因素干扰，使得这一任务极具挑战性。 另一方面，病理科医师深知假阳性结果可能导致的严重后果，他们在报告STAS时必须极为审慎，以免误导临床决策。在这种情况下，病理科医师可能会采取更为保守的策略，对STAS的诊断持更为谨慎的态度，尤其是在冰冻切片中未能提供充足证据支持STAS存在的情况下。
他们可能会选择在术中冰冻病理报告中注明检测的局限性，或者明确指出STAS的诊断需要依赖于常规石蜡切片的进一步确认。 肺腺癌是最早被发现存在STAS现象的病理学类型，同时也是目前研究最为深入、数据最为丰富的类型。多项研究指出，肺腺癌中STAS的发生率超过三分之一，且在具有高级别生长方式（如微乳头型、实体型、复杂腺体型）的肿瘤中，STAS现象更为常见。
鉴于STAS与肿瘤的侵袭性密切相关，它被作为排除原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）诊断的重要依据之一。然而，在现行的肿瘤分期指南中，尽管STAS提示肿瘤存在气腔播散，但它并不参与对肿瘤浸润灶大小的评估以及肿瘤分期的确定 。 此外，Lu等学者的研究首次揭示了肺鳞癌中同样存在STAS现象，其发生率介于30%至40%之间。值得注意的是，所有肺鳞癌中观察到的STAS类型均为实性肿瘤细胞巢，与肺腺癌中STAS与病理学亚型显著相关的情况不同，肺鳞癌中STAS的发生率与其肿瘤病理学亚型无关。
除肺腺癌和肺鳞癌外，其他类型的肺癌如神经内分泌瘤中，也有相当比例存在STAS。研究发现，约26%的神经内分泌瘤中检测到STAS，且STAS的发生率与病理学亚型明显相关，即分化程度越低的肿瘤，其STAS的发生率越高。其中，小细胞肺癌的STAS发生率更是高达46%。
研究还指出，STAS现象同样存在于罕见的肺多形性癌 中，并已被证实与手术切除后高复发率和低生存率相关，是独立影响患者预后的关键因素之一。
关于STAS与特定基因状态之间的关系，学术界存在不同的见解。 多数学者认为STAS与野生型EGFR基因状态存在关联。然而，具体到其他基因变异，研究结果并不完全一致。 Warth等的研究发现，STAS现象在EGFR突变率较低、BRAF基因突变率较高的肺腺癌病例中更为常见，而与KRAS基因突变之间并无显著相关性（前面提及过）。 2013年Onozato等在提出“肿瘤岛”概念时，指出KRAS基因突变的患者中有46%存在肿瘤岛现象，表明肿瘤岛与KRAS基因突变之间存在统计学上的关联（前面提及过）。 另有研究指出，STAS阳性的患者多伴有EGFR（-）、KRAS（-）、BRAF（-）、ALK（ ）和HER2野生型这五种分子学改变。而在肿瘤体积≤3cm的肺腺癌病例中，EGFR基因突变、TP53基因突变、KARS基因重排、ALK和ROS1基因重排被发现是STAS阳性中最常见的五种分子改变。 关于STAS与特定基因变异之间的关联性，不同研究团队的结论并不完全一致。尽管多数研究倾向于认为STAS与野生型EGFR基因状态相关，但对于其他基因如KRAS、BRAF、ALK、HER2、TP53、KARS以及ROS1等的关联性，研究结果存在差异。这可能与研究样本的异质性、检测方法的差异以及统计分析方法等多种因素有关。 因此，关于STAS与基因相关性的研究仍需进一步开展，以期获得更为一致和明确的结论，为临床实践中基于基因状态指导STAS的诊断和治疗提供更为坚实的科学依据。
尽管STAS的诊断主要依赖于镜下病理学检查，但多项研究已证实术前影像学征象在预测STAS方面具有独特价值。Kim等的研究通过对比STAS阳性和STAS阴性肺腺癌的术前CT特征，发现STAS阳性的原发病变多表现为实性（占比77%），其次是部分实性（占比23%），而在纯磨玻璃结节型肺腺癌中未观察到STAS现象。 进一步研究证实，实性成分百分比（percentage of the solid component, PSC = （肿瘤实性成分最大径 / 肿瘤最大径） × 100%）是预测STAS的有效影像学指标。研究结果显示，PSC每增加20%，发生STAS的可能性会增加3.2倍，且STAS的发生率随PSC的增加而显著升高。
除此之外，Toyokawa等的研究在肺腺癌中发现，较大的放射学肿瘤直径（≥2 cm）与STAS的出现更相关。此外，他们还观察到STAS与多个CT特征存在关联，包括卫星病变、血管集束征、支气管充气征、胸膜凹陷以及中央低密度等。
2021年，刘展等在《影像学特征对cⅠA期磨玻璃为主型肺腺癌肺泡腔内播散的预测价值》一文中指出，肿瘤实性成分比例（Consolidation/Tumor Ratio, CTR）是预测早期磨玻璃为主型肺腺癌发生STAS的良好影像学评价指标。对于CTR≥19%的cⅠa期磨玻璃为主型肺腺癌，发生STAS的可能性较大，提示在考虑行亚肺叶切除术时需格外谨慎。 这些非侵入性的影像学指标有助于临床医生在术前评估患者是否存在STAS，从而有助于制定更为精准的手术策略和预后评估。尽管目前尚无统一的影像学预测STAS的标准，但这些研究结果为构建更加准确的预测模型奠定了基础。
近年来，将人工智能与医学影像相结合，以解决临床问题的研究备受瞩目。在预测肺腺癌STAS状态方面，已有多个国内研究团队取得了积极进展。 2020年的一项国内研究尝试通过CT机器学习建立预测肺腺癌STAS状态的模型。该研究利用人工智能学习技术，通过深度挖掘和分析大数据，构建出高维、复杂的数学模型，并进行大量拟合训练与反馈优化，最终得到最优模型。该模型能够在术前有效预测肺腺癌的STAS状态，研究结果进一步揭示STAS阳性现象多见于肿瘤面积较大、实性成分较多的肺结节。
同年，上海市肺科医院的研究团队采用影像组学方法，利用术前影像特征构建了朴素贝叶斯模型 ，评估了放射组学在预测Ⅰ期肺腺癌中STAS的价值，旨在为外科医生确定最佳手术方案提供科学依据。
2022年，有国内学者研究发现CT双能量参数在预测实性肺腺癌STAS状态中具有较高价值。他们发现动脉期碘浓度、动脉期标准化碘浓度及静脉期碘浓度 等指标与STAS状态相关，其中前两者被认为是预测STAS的独立危险因素。作者认为，双能量CT能有效帮助预测实性肺腺癌STAS的发生。
同年，国内影像科专家团队探讨了基于增强CT的3D卷积神经网络模型术前预测非小细胞肺癌患者气道播散的能力。他们通过人工智能结合影像，利用内部软件对图像处理和特征提取进行标准化，采用基于随机森林的Boruta算法筛选预测STAS状态的关键特征，构建了5种模型（包括临床病理/CT模型、常规影像组模型、CV模型、CNN模型和联合模型 ）。最终，3D CNN模型在预测NSCLC患者STAS状态方面表现出卓越效能，优于其他四种模型。
术前影像学（CT）特征以及基于影像组学和机器学习预测STAS具有显著的临床应用价值，可辅助临床医生制定最佳手术方案，为改善患者预后提供可靠依据。 然而，尽管已取得一定成果，关于利用影像预测STAS的研究仍处于初级阶段，其临床实用性的验证及如何更精准评估影像与STAS的相关性、优化影像组学技术预测STAS等方面，仍需进一步深入细致的研究。 随着研究的深入，越来越多的独立研究证据支持STAS（气腔播散）是肺腺癌预后较差的重要预测因素，尤其在早期肺腺癌患者中，STAS被认为是影响肿瘤复发及患者总生存率的独立因素，同时也是亚肺叶切除术后复发的主要危险因素。 早在Kadota等首次提出STAS概念时，便在一项研究中发现，对于接受亚肺叶切除术的≤2 cm的Ⅰ期肺腺癌患者，STAS阳性患者的5年复发累积发生率高达42.6%，显著高于STAS阴性患者的10.9%。然而，在接受肺叶切除术的患者中，STAS与术后复发并无显著关联。
2019年，Kadota等在纳入735例Ⅰ期肺腺癌患者的大样本研究中再次证实了STAS对Ⅰ期肺腺癌患者无复发生存期（RFS）及总生存期（OS）的独立影响作用。研究显示，STAS阳性的患者在接受亚肺叶切除术后复发率显著高于接受肺叶切除术的患者。
Masai等在2015年的研究中指出，对于原发性肺癌，手术切除时的边界距离和肿瘤扩散情况对预后具有显著相关性。切缘距离＜1cm和/或存在STAS现象的患者，其复发风险显著增加。
2019年，Eguchi等人报道了在STAS阳性T1肺腺癌患者中，肺叶切除术相比亚肺叶切除术显示出更好的预后效果。
上海肺科医院2019年的一项研究进一步证实，在接受亚肺叶切除术（SR）的肺癌患者中，STAS与其术后不良预后显著相关，是复发的风险因素。研究建议，确保手术切缘距离＞2cm有助于降低局部复发风险。
2019年的一项包括14项研究、涉及3754名患者的系统综述和Meta分析汇总结果显示，STAS的存在与较短的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）显著相关。进一步的肿瘤组织学亚组分析显示，STAS阳性肺腺癌患者的总生存期（OS）显著缩短。
此外，有研究表明STAS也是早期肺癌发生淋巴结转移的预测因素。
目前学者普遍认为，对于STAS阳性的早期肺癌患者，亚肺叶切除术可能并非最佳治疗选择，因其术后复发风险较高，预后较差。因此，对于这类患者，更倾向于推荐进行肺叶切除术以降低复发风险，改善患者生存期。 鉴于STAS（气腔播散）在肺部肿瘤预后中的重要影响，许多研究者提出建议，对于存在STAS的肺癌，应当调整其分期，将其从T1级别上调至T2a级别，以更准确地反映其侵袭性及潜在的复发风险。这一建议类似于对胸膜侵犯（VPI）的处理，后者在现行的TNM分期系统中已被纳入，用于区分T1和T2a肿瘤。 然而，在当前的第9版（9th）TNM分期中，STAS并未被明确纳入作为影响T分期的因素。 尽管如此，国际肺癌研究协会（IASLC）在构建第9版肺癌TNM分期的解释性文本时，已着手将STAS的状态纳入对T分期的描述和讨论中。这一举措旨在鼓励全球范围内的医疗机构在提交病例数据时，系统地记录STAS的存在与否，以便IASLC能够积累足够的病例信息和证据。通过这种方式，IASLC将能够在未来修订TNM分期系统时，基于丰富的临床数据，充分讨论并评估是否应将STAS与VPI一样，正式列入肺癌的分期标准。
这意味着，在未来的第10版（10th）TNM分期中，STAS有可能被正式纳入T分期的考量因素，进一步完善肺癌分期系统的精确性和临床实用性。 尽管STAS已被广泛证实为肺癌预后不良的重要预测因素，但对于STAS阳性患者在治疗方案选择上的最佳，尤其是术后辅助治疗的必要性与适宜程度，目前未达成共识。 国内外不同指南对于STAS在术后辅助治疗决策中的地位存在差异，反映了对STAS临床意义理解的多样性以及现有证据的不一致性。 2024年NCCN非小细胞肺癌指南V3版：在列举高危特征时，未将STAS纳入考量因素，仅提到了低分化肿瘤（包括肺神经内分泌肿瘤，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、血管侵犯、楔形切除、内脏胸膜受累以及淋巴结状态未知（Nx）等风险因素。
I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）：明确将STAS视为高危因素，提示STAS阳性患者可能需要更为积极的术后辅助治疗。
2023年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南：同样未将STAS列为术后辅助治疗决策的考量因素。
中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）：则将STAS纳入高危因素，强调STAS阳性患者可能面临更高的复发风险，应在术后治疗策略中予以考虑。
各权威指南对于STAS在肺癌术后辅助治疗决策中的作用存在不同看法。 未来的研究亟需提供更为确凿的证据，明确STAS与肺癌治疗之间的关系，特别是其在指导术后辅助治疗决策中的具体作用，以期为临床实践提供更为一致且科学的指导。
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