肺腺癌变异型（译注：variant，旧称亚型subtype）包括：浸润性粘液腺癌（IMA）、胶样腺癌、肠型腺癌和胎儿型腺癌。它们各有细胞形态学特征，诊断时通常不需要IHC。然而，来自肺外的转移癌可能具有相同的组织学特征。因此，IHC可能有助于区分原发和转移性肿瘤，并且通常需要结合临床才能正确诊断。此外，IHC可能有助于排除非恶性类似病变来证实IMA的诊断。
IMA的诊断通常是基于特征性细胞形态学：含有丰富胞质内粘液的高柱状细胞和/或杯状细胞，组成肿瘤细胞的主要成分，呈贴壁性生长。因此，诊断时通常不需要IHC，但在某些情况下IHC可能有助于证实诊断：（1）小活检；（2）区分非恶性病变，包括：细支气管周围化生伴粘液性化生，和纤毛多结节乳头状肿瘤（细支气管腺瘤），等等。此外，传统型腺癌很少产生丰富的粘液，可能与IMA混淆。至于来自肺外部位的产生粘液的肿瘤，则极难鉴别，因为IMA与胰胆管和胃肠道（GI）原发性腺癌具有相同的免疫表达谱。
TTF1和Napsin A：大多数IMA呈局灶阳性或阴性
CK7：几乎所有的病例都阳性（图13-1）
CK20和肠转录因子CDX2：40%～50%的病例阳性
有趣的是，大多数IMA，特别是那些缺乏TTF1表达的IMA，表达肝细胞核因子4α（HNF4α），它是在肝胆和胃肠道中发现的另一种核转录因子。
图13-1 A：一例IMA，显示高柱状细胞，具有丰富的胞质黏液和散在的杯状细胞，呈腺泡状和贴壁性模式。B：癌细胞呈CK7弥漫阳性。C：CK20局部阳性。D：HNF4α突出显示几乎所有的肿瘤细胞核。E：癌细胞核呈TTF1弱阳性（箭），而背景肺细胞核呈强阳性（箭头）。F：部分肿瘤细胞呈CDX2阳性。CK20和CDX2倾向于共表达。
肺外部位的黏液腺癌在转移到肺时可能表现为贴壁性生长模式；因此，原发性肺IMA与这些肿瘤很难鉴别。不幸的是，IHC在这种情况下可能没有帮助，因为IMA经常表达肠分化标记物（包括CDX2、HNF4A和CK7，等），同样，胰胆管和上消化道原发癌也表达这些标记物。然而TTF1显著表达支持肺原发。
相反，IHC可用于区分IMA和非恶性实体。例如，包括IMA在内的很多肺癌常有间质性肺炎（UIP）和粘液性化生，并且通常伴随细支气管周围化生/牵拉细支气管扩张，可能貌似IMA。由于MIMA通常呈高分化形态，诊断间质纤维化背景中的IMA和/或小活检中的IMA可能很难。在这种情况下，一组免疫组化（TTF1±Napsin A、p40和HNF4α）可能有帮助。非肿瘤增殖保留p40阳性基底细胞，不表达HNF4α。纤毛多结节乳头状肿瘤是另一种重要的鉴别诊断，因为它有丰富的粘液湖，存在粘液细胞和多种的生长模式，这就可能很像IMA。p40阳性基底细胞的缺失，内衬于肺泡壁的或形成腺体的黏液细胞群缺乏纤毛，支持IMA的诊断(图13-2)。
图13-2 A-D：IMA粗针活检，显示成簇的粘液细胞，仅有轻度细胞异型性，衬于肺泡壁或位于轻度纤维化间质中（A）。TTF1（B）显示肺细胞，而粘液细胞阴性。粘液细胞p40也是阴性（C）。相反，绝大多数粘液细胞表达HNF4a（D），证实IMA的诊断。E和F：另一例IMA，来自间质纤维化患者。边界不清的胸膜下结节，大小1.5cm，在纤维间质背景中，有轻度不规则轮廓的粘液腺，但没有明显的细胞异型性，并有少数细支气管周围化生灶伴或不伴粘液（E，箭）。p40免疫染色显示细支气管和肺泡实质伴细支气管周围化生的细胞核呈阳性（2F），而组成黏液腺的细胞群呈p40完全阴性（基底细胞的缺失），支持IMA的诊断。
答：IMA常表达肠分化标记物，包括CDX2、HNF4α和CK7，而TTF11和Napsin A的表达有限；因此，区分IMA和肺外原发肿瘤的转移，特别是来自上消化道或胰胆原发肿瘤的转移，在没有临床病史的情况下可能很难。相反，IHC可用于鉴别IMA与非恶性实体和非IMA肺腺癌。
肺胶样腺癌极罕见，其特征是粘液池，而上皮稀少。它与胃肠道、卵巢和乳腺的胶样癌具有相似的组织学特征。因此，可能需要IHC支持肺原发肿瘤的诊断。
肺胶样腺癌通常对肺和肠腺癌标记物均为阳性（图13-3）。TTF1、Napsin A和CK7分别表达式于60%、50%和90%的肿瘤，而CDX2和CK20分别表达于70%和90%的肿瘤。上述标记物加上GATA3和ER（二者针对乳腺胶样癌）以及PAX8（针对卵巢粘液癌），可能有助于区分肺原发肿瘤和转移。不幸的是，IHC在这种情况下并不总是能提供明确的结论，因为并非所有转移肿瘤都复制原发部位的表达模式。因此，结合临床病史总是重要的。
图13-3 A：肺胶样腺癌，粘液池扩张并破坏肺泡，B：很少散在的黏液细胞灶衬于肺泡隔。C：肿瘤细胞核呈TTF1阴性，而细胞质弱阳性（箭），后者对鉴别诊断无用。D：CK7弥漫阳性。E：非常局灶性CK20表达（箭头）。F：CDX2也显示大多数肿瘤细胞核。肺和肠道标记物的混合表达模式是肺胶样腺癌的特征。
答：一组IHC（CK7、CK20、TTF1，Napsin A，CDX2，和其他肺外部位特异性标记物）可用于鉴别肺胶样腺癌和肺外部位的转移性粘液腺癌。
肠型腺癌是一种罕见的肺腺癌变异型，类似于结直肠发生的腺癌。因此，诊断需要排除结直肠原发部位的转移。仔细地结合临床病史，以及IHC检查，是有帮助的。
与预期的一样，肺的肠型腺癌常表达肠标记物。一半肿瘤表达CK20和CDX2，而TTF1和Napsin A的表达仅限于1/3病例。在此情况下，加上CK7和SATB2可能有用，但研究数据表明这种区分能力可能有限。CK7在大约85%肺腺癌通常是弥漫强阳性，而高达27%的结直肠腺癌呈局灶弱阳性。相反，SATB2在85%的结直肠癌呈弥漫强阳性，只有约14%肺腺癌呈局灶弱阳性。
答：一组IHC（包括CK7和SATB2）可能有助于鉴别肺的肠型腺癌和转移性结直肠腺癌（图13-4）。
图13-4 一例肺的肠型腺癌。A：肿瘤由高柱状细胞组成，核深染，形成腺体，也有明显的管腔内坏死（A）。几乎所有的肿瘤细胞都表达CK7（B），只有部分肿瘤细胞表在CK20（C），TTF1只显示陷入的肺细胞而肿瘤细胞阴性（D）。绝大多数肿瘤细胞也表达CDX2（E），但只有很少肿瘤细胞弱表达SATB2（F，箭头）。CK7和SATB2的表达模式符合肺原发肿瘤。
肺的胎儿型腺癌类似于胎儿肺的假腺期，其特征是由富含糖原的非纤毛细胞组成的复杂腺体结构。低级别胎儿型腺癌呈轻度核异型性、桑椹样结构和疏松纤维粘液样间质，高级别胎儿型腺癌显示更明显的核异型性，缺乏桑椹样结构，坏死，少量成分过渡到传统腺癌。可能需要IHC区分肺的胎儿型腺癌和转移性子宫内膜腺癌。
低级别胎儿型腺癌表达TTF1，并显示β-catenin异常定位于核，通常在桑葚样结构，而高级别胎儿型腺癌保留了β-catenin细胞膜染色，仅有约50%的高级别肿瘤表达TTF1（图13-5和13-6）。超过90%的低级别肿瘤含有NE细胞并表达Syn和/或CgA，只有大约50%的高级别肿瘤含有NE细胞。有趣的是，高级别肿瘤常表达癌胎蛋白，例如AFP、glypican3和/或SALL4。低级别和高级别肿瘤都不表达ER、PR或PAX8，而子宫内膜腺癌表达这三者。
答：低级别胎儿型腺癌的特点是β-catenin的异常核定位，常见于桑葚样结构，而高级别胎儿型腺癌常表达癌胎蛋白，如AFP、glypican3和/或SALL4。此外，可能需要包括TTF1和PAX8在内的IHC组合，用于区分肺的胎儿型腺癌和转移性子宫内膜腺癌。
一组IHC有助于诊断肺胶样腺癌或肺的肠型腺癌（CK7、CK20、TTF1，Napsin A，CDX2和SATB2），并有助于鉴别胎儿型腺癌与转移性子宫内膜腺癌（TTF1和PAX8）。仅根据形态学和IHC很难鉴别IMA与来自胰胆管或上消化道部位的转移癌。相反，小活检或需要鉴别非恶性实体时，TTF1、p40和/或HNF4α有助于诊断IMA。
往期回顾：
国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱（IASLC ATLAS of DIAGNOSTIC IMMUNOHISTOCHEMISTRY 2020.9）
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