案例分享：乳腺癌内分泌治疗耐药，她如何痊愈？

52 岁绝经后女性，出现右侧乳房可触及肿块，且无异常腋窝淋巴结。超声提示1.8cm肿物，活检病理显示：II 级浸润性导管癌 (IDC)，ER+，PR+，HER2阴性，Ki-67 20%。行肿块切除术和前哨淋巴结 (SLN) 活检：2.8 cm2 级 IDC，2 个 SLN 恶性细胞阴性。21基因复发评分：27。给予多西紫杉醇和环磷酰胺，共 4 个周期，放疗。阿那曲唑服用5 年。

阿那曲唑服用3年后，患者出现持续性腰痛，并放射至双侧臀部，从而限制了活动。PET/CT：在多个椎骨和双侧髂嵴中可见 FDG 摄取。MRI 脊柱：多发性硬化椎体和骨盆骨病变，无脊髓损伤。骨髓穿刺涂片：恶性细胞，角蛋白阳性。ER+/PR+、HER2 IHC 0。诊断乳腺癌复发，分期IV期。

患者开始接受一线治疗：开始使用来曲唑和 ribociclib (Kisqali)，疼痛明显改善。由于中性粒细胞减少症，将 ribociclib 剂量减少至一次 400 mg。治疗 20 个月后，影像扫描显示新的 FDG 高代谢和溶骨病变；提示患者内分泌治疗发生了耐药。

内分泌治疗耐药的原因部分是由于ESR1基因突变。ESR1基因编码ERα蛋白，和ER阳性乳腺癌的发生发展密切相关。ESR1基因变异包括扩增、重排和点突变等多种形式。与乳腺癌内分泌治疗耐药相关的变异形式主要为ESR1基因的错义突变。在原发性乳腺癌中，ESR1基因突变频率不足5%；在晚期乳腺癌患者，尤其是既往接受过内分泌治疗的患者中，ESR1突变频率大幅增加至14%-54%。

3 期 EMERALD 试验是口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)Elacestrant 获得批准的依据。这项试验比较了 elacestrant 对接受 1 或 2 种既往内分泌治疗（其中 1 种必须与 CD4/6 抑制剂联合治疗）进展的转移性乳腺癌患者的疗效。针对患者的随机分组是 elacestrant 或医生选择的治疗（氟维司群、阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）。在这种情况下，患者可能已经接受了最多 1 次化疗，但他们也接受了内分泌治疗。研究的 2 个终点是无进展生存期，特别是那些ESR1突变呈阳性的患者。

使用Elacestrant (n =239)的6个月PFS率为34.5% (95% CI，27.2%-41.5%)，而使用SOC (n=238)为20.4% (95% CI，14.1%-26.7%)。12个月的PFS率分别为22.3% (95%CI，15.2%-29.4%)与9.4% (95%CI，4.0%-14.8%)。

在ESR1突变型疾病患者中，随机分配给Elacestrant的6个月和12个月OS率分别为92.8% (95%CI，88.0%-97.6%)和82.6% (95%CI，75.3%-90.0%)。对于接受标准治疗的患者，这些比率分别为84.4%(95%CI，77.3%-91.4%)和73.6% (95%CI，64.8%-82.4%)。

随后患者进行了循环肿瘤 DNA (ctDNA) 分析，证实存在 ESR1 突变。患者开始接受二线治疗：开始服用 Elacestrant (Orserdu) 345 mg，每天一次；与食物一起服用 elacestrant 并偶尔服用昂丹司琼片剂可以很好地控制轻度恶心。

Elacestrant治疗后，患者疼痛得到改善，PET/CT 扫描显示骨中 FDG高代谢完全缓解。