抗血管生成药物在乳腺癌中应用的
研究进展
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| 李婷 胡夕春 |
| 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 |
贝伐珠单抗在复发转移性乳腺癌中的治疗地位
E2100研究是一项开放、随机、Ⅲ期临床研究，该研究评估紫杉醇单药对比贝伐珠单抗联合紫杉醇作为一线治疗转移性乳腺癌的疗效及安全性。该研究一共入组722例患者，其中90%为HER-2阴性的复发转移性乳腺癌。研究结果显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇作为一线治疗， ORR明显提高，PFS延长了一倍，但是两组中位0S相似，没有统计学差异。该研究并未报道入组患者在PD的后续治疗。AVADO临床研究一共入组736例HER-2阴性一线治疗的转移性乳腺癌患者，随机分为多西他赛+安慰剂组、多西他赛+贝伐珠单抗低剂量组（7.5 mg/kg）和多西他赛+贝伐珠单抗高剂量组（15 mg/kg）。研究结果显示多西他赛联合贝伐珠单抗可以提高ORR和中位PFS，但是三组中位OS相似，无统计学差异。AVF2199g临床研究结果则更加令人失望。在既往经过蒽环类或紫杉类化疗药物治疗后的复发转移性乳腺癌中，卡培他滨联合贝伐珠单抗仅能提高ORR，在中位PFS和中位OS中均未显示出优势。
RIBBON-1、RIBBON-2、TURANDOT以及ATHENA临床研究均得到了类似的结果，在化疗的基础上加入贝伐珠单抗可以提高ORR和（或）中位PFS，但是未提高中位OS。RIBBON-1临床研究亚组分析显示贝伐珠单抗疗效的独立预后因素为既往化疗及激素受体状态。RIBBON-2临床研究亚组分析显示三阴性乳腺癌患者更能够从化疗联合贝伐珠单抗治疗中获益，与非三阴性乳腺癌患者相比，该组人群具有更高的ORR、中位PFS和中位OS。但是该亚组仅占总入组人群的23%，且中位OS仅有延长的趋势，未见统计学差异。
因此，在复发转移性乳腺癌中，贝伐珠单抗联合化疗不论是在一线治疗还是二线治疗，均可提高ORR，延长中位PFS，但是并未带来生存获益。
本研究中心开展的一项关于贝伐珠单抗联合mFOLFOX6的Ⅱ期临床研究结果显示该方案作为二线及二线以后治疗方案在HER-2/neu阴性转移性乳腺癌中的疗效佳，副作用小。入组的69例患者中位PFS为6.8个月，ORR为50.0%，中位OS为10.5个月。与未到达疾病完全缓解或者部分缓解的患者相比，达到疾病完全缓解或者部分缓解的患者PFS和OS更长。大部分的不良事件为1到2级，且容易控制。因此贝伐珠单抗联合mFOLFOX6化疗方案对于多线治疗失败的HER-2/neu阴性的转移性乳腺癌患者具有显著的抗肿瘤作用和良好的安全性，但需要进一步的试验验证。
贝伐珠单抗在乳腺癌中的维持治疗
在结直肠癌中贝伐单抗的维持治疗能够为患者带来生存获益，那么在乳腺癌中是否继续使用贝伐珠单抗能够将延长的PFS转化为OS呢？
TANIA临床研究入组一线含贝伐珠单抗化疗方案后进展的HER-2阴性复发转移性乳腺癌患者，并将其随机分配到单纯化疗组或化疗+贝伐珠单抗组，直到疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或出组停止二线治疗。疾病进展后，随机分配到单纯化疗组的患者继续应用不含贝伐珠单抗的三线化疗，随机分配到化疗+贝伐珠单抗组的患者继续应用贝伐珠单抗+三线化疗。与单纯化疗组的患者相比，应用贝伐珠单抗+化疗患者的PFS明显延长，但总生存期数据尚不成熟。这项研究显示，应用贝伐单抗+化疗一线治疗后的复发或转移的HER-2阴性乳腺癌患者，在二线治疗中继续应用贝伐珠单抗+化疗仍能继续获益。
来自法国巴黎Tenon大学的IMELDA Ⅲ期研究的结果显示，HER-2阴性转移性乳腺癌患者在贝伐珠单抗联合多西他赛一线治疗后，使用贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗能够使患者获益，中位 PFS和中位OS均得到延长。
贝伐珠单抗在乳腺癌中的新辅助治疗和辅助治疗
在早期乳腺癌的新辅助治疗中，贝伐珠单抗联合化疗可以提高病理完全缓解（pCR）。GeparQuinto临床研究结果显示，在表阿霉素+环磷酰胺序贯多西他赛的基础上加入贝伐珠单抗可以将pCR从14.9%提高至18.4%，亚组分析显示三阴性乳腺癌患者pCR更高，而激素受体（HR）阳性的患者未见pCR提高。NSABP-40临床研究评价在紫杉类药物+/-卡培他滨或吉西他滨序贯多柔比星+环磷酰胺的基础上联合贝伐珠单抗是否可以提高pCR。研究结果显示联合贝伐珠单抗组具有更高的pCR。但是与GeparQuinto临床研究的亚组分析结果相反，HR阳性的患者获益明显。这可能是由于两个临床研究用药方案的选择及用药顺序不同所致，GeparQuinto临床研究入组的患者分期更晚。近期在Lancet Oncology杂志上报道了NSABP-40临床研究的最新结果，在新辅助化疗和辅助化疗方案的基础上加入贝伐珠单抗可以显著延长OS，但并不影响DFS。这一结果重燃了抗血管生成药物的希望。
在辅助治疗中，BEATRICE和E5103研究结果显示，在含蒽环和/或紫杉类的辅助化疗方案中加入贝伐珠单抗并不能延长DFS和OS，并可能增加患者毒副反应，尤其是与蒽环类药物同时应用时可能增加了心脏毒性。BEATRICE临床研究的亚组分析显示基线血浆中VEGFR-2水平与贝伐珠单抗的疗效相关，因此不推荐在未经筛选的乳腺癌患者辅助治疗中加入贝伐珠单抗。
抗血管生成药物的预测因子
关于抗血管生成药物的生物学标记物研究众多，但目前仍没有得到定论。一些回顾性研究分析显示基线时血浆中VEGF-A的表达水平与患者的预后相关，VEGF-A表达越高的患者预后越差，但是并不能预测贝伐珠单抗的疗效。
AVADO临床研究显示VEGF-A和VEGFR-2是贝伐珠单抗疗效预测指标。该结果同样在AVAGAST临床研究中得到了证实。E2100临床研究显示VEGF的基因型和严重高血压与贝伐珠单抗的疗效以及患者的预后相关。本中心的研究结果显示，VEGFR2高表达以及服用药物后出现高血压的患者对抗血管生成药物更加敏感。基因组学和蛋白组学可以为寻找抗血管生成药物的预测因子提供更加可靠的方法。
总结
贝伐珠单抗在乳腺癌中开展了大量Ⅱ期及Ⅲ期临床研究，但是这些临床研究的结果并没有为贝伐珠单抗在乳腺癌中的应用提供坚实的理论基础。在转移性乳腺癌中，虽然贝伐珠单抗能够延长患者中位PFS，但是并未延长患者中位OS，且3/4级不良事件增加，贝伐珠单抗的维持治疗可能为患者带来生存获益；在新辅助化疗方案和辅助化疗方案中，是否需要加入贝伐珠单抗仍存在争议，现仅有一项临床研究结果显示在新辅助和辅助治疗方案中加入贝伐珠单抗可以延长患者OS，这一结果与其他临床研究结果相悖，需要进一步的临床研究验证。因此，对于抗血管生成药物而言，最重要的是通过生物学标志物寻找到真正能够从该种药物治疗中获益的人群。
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