大约10%-20%的NSCLC患者对EGFR-TKIs 原发耐药，据报道，多种共突变与EGFR-TKIs的原发耐药有关，其中，与EGFR 19DEL/L858R共存的EGFR罕见突变由于缺乏功能证据很容易被忽视。本期，江苏省肿瘤医院肿瘤内科史美祺医生将为我们分享一例Ⅳ期双肺上叶多灶性肺腺癌，伴随纵隔及右肺门淋巴结、多发骨转移，携带EGFR L858R突变的患者，对一线奥希替尼原发耐药，通过NGS分析初诊肿瘤组织以及耐药后的胸水和血液样本，找到患者潜在的耐药克隆。
患者男性，79岁，2021年6月因胸骨疼痛入院，PET/CT显示：两肺上叶不规则亚实性结节，右肺上叶病灶FDG摄取增高(27×18 mm)，考虑多灶性肺癌可能，并纵隔及右肺门淋巴结转移及多发骨转移，右肺穿刺病理显示中分化腺癌。血清CEA为397 ng/ml。最终诊断为临床IV期(cT2N2M1)肺腺癌。
其右肺穿刺组织经DNA-NGS（Simceredx，包含551个基因）测序鉴定出EGFR p.L858R（AF=1.32%）和EGFR p.S645C（AF=7.13%）。依据CSCO与NCCN指南，EGFR p.L858R在肺腺癌中有多种获批靶药，患者于2021年7月接受奥希替尼(80 mg, 每日1次)作为一线治疗。
奥希替尼服用一个月后，患者自述骨痛加重，咳嗽呼吸道症状加重，胸闷加重(2021年8月)。CT复查显示右肺肿块缓慢增大(27×18 mm)。血清CEA明显升高(397 ng/ml→518.77 ng/ml)。临床综合评估患者疾病进展，对奥希替尼原发耐药。
此时患者不适合活检，且强烈拒绝化疗及注射类药物。考虑到安罗替尼已广泛应用于EGFR- TKIs经治的患者，EGFR与VEGF及其受体VEGFR之间存在串扰，且同时靶向这两种通路具有协同作用，我们尝试将奥希替尼与安罗替尼联用，尽管右肺肿块较前相似(24×18 mm)，但2021年10月复查显示CEA再次升高(518.77ng/ml→744 ng/ml)，缓慢进展。
根据IMpower150和ORIENT-31研究，对于经治的EGFR突变NSCLC，免疫检查点抑制剂联合化疗和抗血管生成药物有效地延长了PFS。一项回顾性临床研究也表明，与单独使用帕博利珠单抗相比，帕博利珠单抗联合化疗或抗血管生成药物可显著延长EGFR突变NSCLC患者的OS。因此，从2021年11月开始，对患者给与了两个周期的帕博利珠单抗联合培美曲塞，移除了毒副作用较高的铂类化疗药。
2021年12月，复查CT显示右肺肿块明显增大(29×34.8 mm)，且CEA水平居高不下(640 ng/ml)。2022年1月，患者送检胸水和血液标本进行NGS分析，结果显示胸水 (AF=61.36%)和血浆(AF=22.18%)中均检出EGFR S645C，但未检出EGFR L858R。我们意识到EGFR p.S645C可能是驱动疾病进展的主要因素，本计划讨论下一步治疗方案，但患者出院后未能随访。
结合患者初诊肿瘤样本中，EGFR S645C丰度(AF=7.13%)高于EGFR L858R(AF=1.32%)，且奥希替尼治疗失败后，血浆和胸水中仅检出EGFR S645C，而未检出EGFR L858R，提示EGFR L858R可能为亚克隆，EGFR S645C为主克隆。据报道，一名携带EGFR/BRAF共突变的肺腺癌患者使用一线阿法替尼疗效有限，由于与EGFR L858R相比，BRAF V600E突变等位基因的频率更高，因此改用BRAF/MEK抑制剂疗效显著。此外，利用循环肿瘤DNA监测肺癌中微小残留疾病的研究表明，克隆突变比亚克隆突变更能预测复发风险，上述研究表明鉴定主克隆和亚克隆的重要性。
肿瘤内多个亚克隆的存在是癌症患者靶向治疗的挑战之一，单细胞分析证实了晚期EGFR激活突变NSCLC中的瘤内异质性。假设该患者经奥希替尼治疗后，L858R细胞被消除，S645C细胞生长，因此血浆和胸膜液中仅检测到EGFR S645C，这表明奥希替尼可以抑制L858R亚克隆，但对S645C克隆无效。不幸的是，由于EGFR S645C较为罕见，且缺乏获批靶药，该患者的一线治疗受到限制。
据报道，在美国癌症研究协会(AACR)基因组学证据肿瘤信息交换(GENIE)病例中，EGFR S645C存在于0.02%的病例中，在本地数据库(Simceredx)中，EGFR S645C在肺癌中的检出率为0.028%(14/49255)。临床前研究显示：EGFR S645C是功能获得性突变，对厄洛替尼以及奥希替尼均显示耐药，功能分析显示EGFR S645C与KRAS G12C的表达谱高度相关，表明EGFR S645C的活性依赖于MEK的再激活，因此，EGFR-TKIs联合MEK抑制剂或许是一种有限但有效的选择。
这是首例报道EGFR S645C对奥希替尼原发耐药的临床证据，为临床提供了更高级别的循证证据；EGFR S645C作为主克隆时，其强大的致癌能力值得我们关注，期待该靶点的药物研发；另外，EGFR激活突变NSCLC肿瘤的瘤内异质性提示应注意鉴别主克隆和亚克隆，为患者提供精准诊疗服务。
指导专家：史美琪教授
声明：本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。
联系客服
