吴一龙教授团队最新研究：在非小细胞肺癌中，信迪利单抗 vs 帕博利珠单抗，谁更胜一筹？

近日，广东省人民医院吴一龙教授团队在Science Bulletin在线发表题为“PD-L1 expression guidance on sintilimab versus pembrolizumab with or without platinum-doublet chemotherapy in untreated patients with advanced non-small cell lung cancer (CTONG1901): A phase 2, randomized, controlled trial”的研究论文，这是首个直接比较两种 PD-1 抑制剂作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC ）一线治疗的前瞻性 2 期研究。结果表明：无论 PD-L1 表达水平如何，信迪利单抗在晚期 NSCLC 患者中均有效且耐受性良好，并且与帕博利珠单抗具有相似的疗效和安全性。

试验设计

CTONG1901是一项开放标签、随机对照的2期研究，旨在对比信迪利单抗和帕博利珠单抗单药或联合化疗作为一线方案在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的有效性和安全性。

共纳入71例无人表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或ALK基因融合的晚期NSCLC患者。程序性死亡受体配体1（PD-L1）表达≥50%的患者随机（1:1）接受信迪利单抗（A组）或帕博利珠单抗（B组）单药治疗；PD-L1表达<50%的患者随机（1:1）接受信迪利单抗联合化疗（C组）或帕博利珠单抗联合化疗（D组）。

信迪利单抗和帕博利珠单抗均以每 3 周 200 mg 的剂量静脉注射，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性，或持续长达 24 个月。给予双重化疗直至完成四个周期（由研究者自行决定）、出现疾病进展或出现无法耐受的毒性。

主要终点是研究者根据 RECIST v1.1 确定的客观缓解率（ORR），次要终点是缓解持续时间（DOR）、疾病控制率 (DCR)、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性和耐受性。

患者入组时间为 2020 年 3 月至 2022 年 1 月。研究分为两个阶段。第一阶段纳入20例患者，预估试验组ORR为40%（95%CI: 34%-45%）。当信迪利单抗组（A+C）≥4例患者达到PR，则研究进入第二阶段，如果信迪利单抗组（A+C）15例患者达到CR或PR，或ORR ≥ 44.1% , 则认为达到主要终点。

试验结果

患者基线特征

A 组和 B 组的中位 PD-L1 表达分别为 80% 和 90%。A 组和 B 组中分别有 8 名 (61.5%) 和 11 名 (78.6%) 患者的 PD-L1 TPS ≥ 75% 。C 组和 D 组的中位 PD-L1 表达分别为 1% 和 2%。C 组和 D 组中分别有 15 名 (68.2%) 和 14 名 (63.6%) 患者的 PD-L1 TPS  ≥ 1% 但＜50%。治疗组之间的人口统计和基线特征通常保持良好平衡。

ORR和DCR结果

研究达到了主要终点，信迪利单抗组（A+C组）和帕博利珠单抗组（B+D组）确认的ORR分别为51.4%（95% CI：34.0，68.6）和44.4%（95% CI：27.9，61.9）。在任何治疗组中，很少有患者的最佳总体缓解为PD。A、B、C、D组确认的ORR分别为46.2%、42.9%、54.5%和45.4%。

信迪利单抗组（A+C组）和帕博利珠单抗组（B+D组）的DCR分别为85.7%（95% CI：69.7，95.2）和91.7%（95% CI：77.5，98.2）。A、B、C、D组确认的DCR分别为84.6%、100%、86.4%和86.4%。

DOR结果

所有患者的目标病灶大小和治疗持续时间的最佳变化如下图。中位DOR为7.3个月，信迪利单抗（A组）和帕博利珠单抗（B组）单药治疗的患者未达到DOR，信迪利单抗联合治疗（C组）和帕博利珠单抗联合治疗（D组）的DOR分别为12.5 个月和 11.0 个月。所有信迪利单抗治疗（A+C组）和所有帕博利珠单抗治疗（B+D组）的DOR分别为11.2个月和未达到。治疗组之间的 DOR 没有统计学上的显著差异。

PFS和OS结果

信迪利单抗（A组）和帕博利珠单抗（B组）单药治疗的中位PFS分别为7.6个月和11.0个月，信迪利单抗联合治疗（C组）和帕博利珠单抗联合治疗（D组）的中位PFS分别为7.4个月和7.1个月。所有信迪利单抗治疗（A+C组）和所有帕博利珠单抗治疗（B+D组）的患者中位PFS分别为6.9个月和8.1个月。治疗组之间的 PFS 没有统计学上的显著差异。

信迪利单抗（A组）和帕博利珠单抗（B组）单药治疗的中位OS分别为14.9个月和22.6个月，信迪利单抗联合治疗（C组）和帕博利珠单抗联合治疗（D组）的中位OS分别为14.9个月和17.3个月。所有信迪利单抗治疗（A+C组）和所有帕博利珠单抗治疗（B+D组）的患者中位OS分别为14.9个月和21.3个月。治疗组之间的 OS 没有统计学上的显著差异。

安全性和耐受性

与接受联合治疗的患者相比，接受单一疗法的患者接受了更多的治疗周期（中位值：A/B 组和 C/D 组的中位数为 11/13 vs 9/9）。A、B、C 和 D 组中分别有 92.3%、92.9%、100% 和 90.9% 的患者报告了治疗相关不良事件。其中 42.9%、46.2%、77.3% 和 59.1% 的患者经历了 ≥ 3 级治疗相关不良事件。

A、B、C 和 D 组中，导致治疗暂停的不良事件发生率分别为38.5% (n = 5)、28.6% (n = 4)、59.1% (n = 13) 和 45.5% (n = 10)。分别有 7.7% (n = 1)、14.3% (n = 2)、9.1% (n = 2) 和 9.1% (n = 2) 的患者经历了导致治疗中断的不良事件。仅1例患者发生治疗相关不良事件导致死亡，其原因是间质性肺炎合并肺部感染，激素治疗后无改善。

在接受信迪利单抗与帕博利珠单抗单药治疗的患者（A 组vs.B 组）中，最常见的不良事件是贫血（53.8% vs. 28.6%）、疲劳（38.5% vs. 21.4%）、瘙痒（30.8% vs. 21.4%）和蛋白尿（23.1% vs. 42.9%）。信迪利单抗单药治疗的皮疹发生率较高（53.8% vs. 7.1%）。其他常见的不良事件包括结合胆红素升高、淀粉酶升高、发烧、促甲状腺激素降低、血尿、恶心、肌酐升高和高血糖。

在接受信迪利单抗与帕博利珠单抗联合治疗的患者（C 组 vs.D 组）中，最常见的不良事件是贫血（86.4% vs. 77.3%）、中性粒细胞计数减少（81.8% vs. 50.0%）和白细胞减少计数（72.7% vs. 45.5%）。其他常见的不良事件包括天冬氨酸转氨酶升高、瘙痒、丙氨酸转氨酶升高、血小板减少、皮疹、厌食、脱发、蛋白尿和结合胆红素升高，其中大多数与铂类化疗有关。

试验局限性

这项研究有一些局限性。首先，样本量相对较小。虽然采用随机对照设计来平衡基线临床特征，但在间接交叉试验比较中观察到的所有差异必须谨慎解释，对亚组效应的解释有限。其次，仅招募了中国患者，这可能限制了对更广泛人群的推广。最后，该研究是开放标签的，肿瘤反应未经独立审查委员会确认，这可能会增加偏倚的风险。

试验结论

在这项随机 2 期研究中，无论晚期 NSCLC 患者的 PD-L1 表达水平如何，信迪利单抗无论作为单药治疗还是与铂类化疗联合治疗，均显示有效且耐受性良好。信迪利单抗的疗效和安全性结果与帕博利珠单抗的疗效和安全性结果相似，并且与之前的 3 期研究相当。

当然，还需要开展大型 3 期研究来进一步探讨信迪利单抗和帕博利珠单抗在 NSCLC 患者中的疗效。

参考资料：Maggie Liu SY, Huang J, Deng JY, Xu CR, Yan HH, Yang MY, Li YS, Ke EE, Zheng MY, Wang Z, Lin JX, Gan B, Zhang XC, Chen HJ, Wang BC, Tu HY, Yang JJ, Zhong WZ, Li Y, Zhou Q, Wu YL. PD-L1 expression guidance on sintilimab versus pembrolizumab with or without platinum-doublet chemotherapy in untreated patients with advanced non-small cell lung cancer (CTONG1901): A phase 2, randomized, controlled trial. Sci Bull (Beijing). 2024 Feb 26;69(4):535-543. doi: 10.1016/j.scib.2023.12.046. Epub 2023 Dec 26. PMID: 38185589.

编辑：小小熊

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