肺癌丨K药联合治疗，脑/肝转移患者是否可以获益？

肺癌丨帕博利珠单抗(K药)系列研究汇总

免疫治疗出现之前，没有EGFR/ALK突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗主要是含铂方案的化疗，在部分患者中可以联用贝伐珠单抗。KEYNOTE-189研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗可显著改善患者的无进展生存（PFS）和总生存时间（OS），且不论PD-L1表达情况。

肝转移、脑转移在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中经常发生，同时这些患者的预后较差。帕博利珠单抗联合治疗能否为肝/脑转移患者带来获益？2020年，KEYNOTE-189更新结果发表在《J Clin  Oncol》杂志，公布了KEYNOTE-189研究基线合并肝或脑转移患者预后。另外，近日最终分析的研究结果更新，包含了交叉治疗患者以及完成35个周期（约2年）帕博利珠单抗治疗患者的结果，发表在Annals of Oncology杂志上。

研究方法

患者为未治的经病理证实转移非鳞状NSCLC，无敏感EGFR/ALK突变，ECOG PS 0~1分，至少一个可测量病灶，有足够肿瘤组织用于PD-L1评估。排除标准包括有症状的中枢神经系统转移、需糖皮质激素治疗的非感染性肺炎病史、活动期自身免疫性疾病或全身性免疫抑制治疗。患者被随机（2：1）分为两组，每3周给予培美曲塞/铂类+帕博利珠单抗（n=410）或安慰剂（n=206）共4个周期，然后给予培美曲塞+帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗共35个周期。其中，安慰剂联合组疾病进展患者可以转到帕博利珠单抗单药治疗。

研究终点：双主要终点为OS和PFS，次要终点为ORR、DOR和安全性。探索性终点为基线肝或脑转移患者的疗效。另外一个探索性终点为PFS2，定义为从随机化开始到后续治疗（包括随后的抗PD-1/L1治疗）中客观肿瘤进展或任何原因死亡的时间。

研究设计↑

基线特征→

研究结果

616例患者被随机分为两组：帕博利珠单抗+培美曲塞/铂类(n = 410)和安慰剂+培美曲塞/铂类 (n = 206)。两组间患者人口学特征和基线疾病特征基本相似。

01

中位随访23.1m，《JCO》[1]

截止到2018年9月21日，中位随访时间为23.1个月，帕博利珠单抗联合组有213例(52.0%)患者死亡，安慰剂联合组有144例(69.9%)患者死亡。

帕博利珠单抗+培美曲塞/铂类 vs 安慰剂+培美曲塞/铂类

1. 中位OS：22.0个月 vs 10.7个月（HR 0.56；95% CI，0.45~0.70）；

2. 中位PFS：9.0个月 vs 4.9个月（HR 0.48；95% CI，0.40~0.58）；亚组分析中，不论PD-L1表达及其他情况（见图1-2），帕博利珠单抗联合化疗均获更优的OS和PFS。

图1：OS分析

图2：PFS分析

3. ORR：48.0% vs 19.4%；中位DOR：12.4个月 vs 7.1个月。不管PD-L1表达如何，帕博利珠单抗联合组的缓解率和DOR更高。

4. PFS2：17.0个月vs 9.0个月（HR 0.49；95%CI 0.40~0.59）（图3A）。帕博利珠单抗对于PFS2相关的获益与PD-L1的表达无关（图3 B-C）。

5. 肝/脑转移：在总人群中，与安慰剂联合组相比，帕博利珠单抗联合组在肝(n = 115)或脑(n = 108)转移亚组患者中观察到了OS获益（图4A-D）。帕博利珠单抗联合组与安慰剂联合组的OS HR在各个亚组类似，有肝转移和无肝转移分别为0.62和0.58（图4A和4B），有脑转移和无脑转移分别为0.41和0.59（图4C和4D）。有或无肝转移和脑转移的患者PFS也有改善。[小编注：脑转移获益明显，生存时间基本接近无脑转移患者；肝转移虽有获益，但整体预后差]

图3：PFS2分析

图4：有无脑/肝转移分析

02

中位随访31.0m，《Ann Onco》[2]

截止到2019年5月20日，中位随访时间为31.0个月，帕博利珠单抗联合组有258例(62.9%)患者死亡，安慰剂联合组有163例(79.1%)患者死亡。帕博利珠单抗+化疗组中，56例（13.7%）患者完成了35个周期的帕博利珠单抗维持治疗。安慰剂+化疗组中115例（40.8%Pembrolizumab，15%为其他）后线接受了抗PD-1/PD-L1免疫治疗。

帕博利珠单抗+培美曲塞/铂类 vs 安慰剂+培美曲塞/铂类

1. 中位OS：22.0个月 vs 10.6个月（HR 0.56；95%CI 0.46‒0.69）；

2. 中位PFS：9.0个月 vs 4.9个月（HR 0.49；95%CI 0.41-0.59）；亚组分析中，不论PD-L1表达及其他情况（见图），帕博利珠单抗联合化疗均获更优的OS和PFS。

3. ORR：48.3% vs 19.9%；中位DOR：12.5个月 vs 7.1个月；

4. 中位PFS2：17.0个月 vs 9.0个月（HR 0.50；95%CI 0.41-0.61）

ORR、DoR

PFS2

5. 后线交叉治疗患者：化疗组有84例患者疾病进展后接受Pembrolizumab治疗，其中28.6%的患者PD-L1≤1%，中位交叉时间为6.9个月，患者接受Pembrolizumab治疗后，中位PFS为2.8个月，24个月的PFS率12.1%。

6. 研究中，56例患者完成35周期治疗，基线特点和ITT人群相似，其中83.9%的患者PD-L1≥1%，ORR为85.7%，包括4例CR，44例PR及8例SD，中位响应持续时间为34.5个月，中位OS未达到。这部分患者中，3~4度不良反应发生率为60.7%(图4)。

56患者基线特征

7.安全性：两组分别有99.8%和99.0%的患者出现全因任何级别不良反应，其中治疗相关不良反应发生率分别为92.8%和90.6%。3-5级全因不良反应发生率分别为72.1%和66.8%。两组分别有7.2%和6.9%的患者出现致死性不良反应。

不良反应

研究结论

1. 与安慰剂联合培美曲塞/铂类方案相比，帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类显示出更好的疗效，且安全可控。结果支持帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类一线治疗转移性非鳞NSCLC。

2. 无论PD-L1表达水平或脑/肝转移，一线帕博利珠单抗+培美曲塞/铂类再被证实可在转移性非鳞状NSCLC中显示出持续的OS和PFS获益，且可控的安全性和耐受性。

参考文献

[1]Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020 May 10;38(14):1505-1517. doi: 10.1200/JCO.19.03136. 

[2]Rodríguez-Abreu D, Powell SF, Hochmair MJ, et al. Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189. Ann Oncol. 2021 Jul;32(7):881-895. doi: 10.1016/j.annonc.2021.04.008.