2024年4月10日，广东省人民医院吴一龙教授及澳大利亚Peter Mac 癌症研究中心Benjamin J. Solomon共同通讯在《New England Journal of Medicine》杂志在线发表题为“Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer”的研究论文。该研究是一项全球性的3期、开放标签、随机试验，结果表明：对于切除术后ALK阳性ⅠB期、Ⅱ或ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，与铂类化疗相比，阿来替尼（alectinib）辅助治疗显著提高无病生存率。
吴一龙教授是本文第一作者和共同通讯作者。位列主要作者名单的中国学者还包括广东省人民医院、广东肺癌研究所钟文昭教授，中国科学院基础医学与肿瘤研究所毛伟敏教授，上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科陆舜教授，复旦大学附属中山医院胸外科王群教授等。
图1 文章封面截图
研究背景
大约50%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者被诊断为早期或局部晚期疾病(Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期)。对于可切除疾病的患者，主要治疗是手术，在推荐的情况下辅以辅助或新辅助治疗。尽管随着癌症免疫疗法和靶向治疗方案的批准，早期非小细胞肺癌的治疗前景正在迅速发展，但对于可切除的间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌(ALK阳性NSCLC)患者的辅助靶向治疗值得评估。
对于切除后的ALK阳性NSCLC患者，目前推荐的辅助治疗是铂类联合化疗。然而，辅助化疗仅与患者预后的适度改善相关。疾病复发风险仍然很高，并且大多数复发病例有转移扩散。5年生存率范围从Ⅰb期疾病的71%到Ⅲa期疾病的仅36%。辅助化疗也与不良事件风险高相关，一项荟萃分析表明，66%的患者在接受以顺铂为基础的辅助化疗后发生了3级或4级不良事件。
靶向治疗已经在晚期癌基因依赖性非小细胞肺癌的治疗中显示出疗效，有可能改善可切除疾病患者的预后。在ADAURA 3期试验中，与安慰剂相比，辅助奥希替尼在表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的ⅠB、Ⅱ或ⅢA期非小细胞肺癌患者的无病生存方面显示出显著的益处。最近的数据表明，这种巨大的无病生存效益可以转化为总体生存效益。
阿来替尼是一种有效的口服ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在涉及晚期ALK阳性NSCLC患者的三个3期试验中显示出高水平的疗效。在全球3期ALEX试验中，先前未接受治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者接受阿来替尼的无进展生存期明显长于接受克唑替尼的患者，5年总生存期得到改善。阿来替尼在中枢神经系统(CNS)疾病患者中也显示出显着的活性。阿来替尼长期治疗的安全性主要反映了低级别不良事件。基于这些结果，阿来替尼是晚期ALK阳性NSCLC患者首选的一线治疗药物。这些晚期非小细胞肺癌的数据支持对ALK阳性非小细胞肺癌的研究，以确定它是否可以降低疾病复发的风险，改善手术后的预后，并降低中枢神经系统的复发率。
试验设计
ALINA是一项全球性的3期、开放标签、随机试验。符合条件的患者以1:1的比例随机分配，接受600mg口服阿来替尼，每日两次，共24个月，或静脉注射铂基化疗，共4个21天周期。随机分组根据疾病分期和种族进行分层。给予阿来替尼治疗24个月或直到疾病复发、不可接受的毒性作用或撤回同意。
主要终点是无病生存期，在 Ⅱ期或ⅢA 期疾病患者中进行分层测试，然后在意向治疗人群中进行测试，定义为从随机分组到研究者确定的首次记录的疾病复发或新的原发性 NSCLC 或任何原因导致死亡的时间。次要终点包括总体生存率和安全性。探索性终点包括中枢神经系统无病生存期，定义为从随机分组到首次记录中枢神经系统疾病复发或任何原因死亡的时间。
图2 试验设计
试验结果
患者基线特征
从2018年8月到2021年12月，共有257名患者在26个国家的113个地点入组：130名患者接受阿来替尼治疗，127名患者接受化疗。从手术到随机分组的中位时间为 1.7 个月。截至数据截止日期（2023年6月26日），阿来替尼组中有20.3%的患者正在接受治疗。基线时患者的人口统计和临床特征在治疗组之间总体上非常平衡，并且与ALK阳性NSCLC患者的现有人口统计数据大致相似。
表 1 患者基线特征
患者生存结果
中位生存随访时间为 27.8 个月，231例Ⅱ-ⅢA期患者中，阿来替尼组和化疗组出现疾病复发或死亡的人数分别为14例和45例。两组的2 年无病生存率分别为93.8%和63.0%，3 年无病生存率分别为88.3%和53.3%。相比化疗，阿来替尼减少了76%的复发转移或死亡风险（HR=0.24，P＜0.001）（图3A）。
图3 Ⅱ期或 ⅢA 期疾病患者以及意向治疗人群的无病生存率
257 名意向治疗人群中，阿来替尼组的生存获益同样显著（HR=0.24，P＜0.001）。阿来替尼组和化疗组出现疾病复发或死亡的人数分别为15例和50例。两组的2年无病生存率分别为93.6%和63.7%，3 年无病生存率分别为88.7%和54.0%（图3B）。而且，无论患者分期、人种、性别还是吸烟状态如何，阿来替尼带来的无病生存获益均存在。
图4 无病生存率的亚组分析
大脑是最常见的复发部位，阿来替尼组和化疗组分别有 4 名和 14 名患者出现复发。 与化疗相比，阿来替尼在CNS无病生存期方面与化疗相比显示出临床意义的益处（风险比为0.22；95% CI，0.08至0.58）。
图5 意向治疗人群的中枢神经系统（CNS）无病生存率
安全性
可安全评估的人群包括 128 名接受阿来替尼治疗的患者和 120 名接受化疗的患者。阿来替尼组和化疗组的中位治疗持续时间为 23.9 个月Vs. 2.1 个月。
两组的不良事件大多数是 1 级或 2 级事件，未报告 5 级（致命）不良事件。阿来替尼组最常见的不良事件是肌酸激酶水平升高（43.0%）和便秘（42.2%），化疗组为恶心（72.5%）和食欲下降（29.2%）。
阿来替尼组和化疗组分别有93.8% 和89.2% 的患者报告了研究者认为与治疗相关的任何级别的不良事件；3 级或 4 级治疗相关不良事件的发生率分别为 18.0% Vs. 27.5%。两组的严重不良事件分别为17 名患者（13.3%）和10 名患者（8.3%）。所有被认为与阿来替尼治疗相关的严重不良事件均得到解决。
表 2 不良事件汇总表
讨论与结论
在 3 期随机 ALINA 试验中，接受阿来替尼辅助化疗的已切除ALK阳性NSCLC 患者的无病生存期明显长于接受标准铂类辅助化疗的患者。Ⅱ或ⅢA期NSCLC 患者和意向治疗人群中疾病复发或死亡的风险比为 0.24，这意味着辅助阿来替尼的风险比化疗低 76%。在预先指定的亚组中，包括根据疾病阶段、种族、性别和吸烟状况定义的亚组，无病生存获益一致，并且阿来替尼组 (4 例 [3.1%]) 观察到脑部复发的患者数量少于化疗组 (14 例 [11.0%])，不良反应主要为轻度，且可控、可恢复，实现了药物低毒及提高患者生活质量的作用。
因此，对于ⅠB、Ⅱ 或 ⅢA 期切除的ALK阳性 NSCLC患者来说，与铂类化疗相比，辅助阿来替尼显着改善了无病生存期，这预示着阿来替尼可能成为一种重要、有效的新治疗策略。
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