笑对人生 照亮黑暗
2015年12月，美国FDA加速批准阿来替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐受的间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，简称 ALK）阳性的肺癌患者。
2017年11月，美国FDA批准阿来替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
2018年8月12日，国家药品监督管理局（CFDA）正式批准阿来替尼治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
商品名：Alecensa（安圣莎）
通用名：Alectinib（阿来替尼/艾乐替尼/阿雷替尼）
靶点：ALK、RET
厂家：Roche（罗氏）
规格：150mg×56×4
美国获批：2015年12月
中国获批：2018年8月
获批适应症：ALK阳性的非小细胞肺癌
推荐剂量：每次600mg（4粒胶囊），每日两次，与食物同服。
阿来替尼是一种以ALK和RET为靶点的酪氨酸激酶抑制剂。在非临床研究中，阿来替尼抑制ALK磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的活化，并在多个含有ALK融合、扩增或激活突变的细胞系中降低肿瘤细胞存活率。
未经治疗的ALK阳性转移性NSCLC
在一项开放标签、随机、对照、多中心研究(ALEX: NCT02075840)中评估了阿来替尼对未接受系统性转移性疾病治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效。
患者随机分组，分别接受阿来替尼（每次600mg，每天两次）或克唑替尼（每次250mg，每日两次）治疗。随机分组按ECOG评分(0/1 VS 2)、种族(亚洲 VS 非亚洲)、基线时是否存在中枢神经系统（CNS）转移进行分层。
本次试验主要疗效评价指标为无进展生存期(PFS)，其他疗效评价指标包括：客观反应率(ORR)和反应持续时间(DOR)以及总生存期(OS)。
除此之外，试验还研究了基线时CNS转移患者的CNS客观反应率(CNS ORR)和独立评估委员会（IRC）评估的CNS反应持续时间((CNS-DOR)。
入组患者的人群特征为：56%的女性；中位年龄56岁；50%的白人，46%的亚洲人，1%的黑人和3%的其他种族；绝大多数患者为腺癌(92%)；从不吸烟(63%)。
40%的患者存在中枢神经系统转移(122例)，其中43例患者有经IRC测定的可测量的中枢神经系统病变。
试验结果表明，两组患者（阿来替尼 VS 克唑替尼）的中位PFS为25.7个月 VS 10.4个月；ORR为79% VS 72%，CR为13% VS 6%，PR为66% VS 66%；
DOR≥6个月的患者比例为82% VS 57%，DOR≥12个月的患者比例为64% VS 36%，DOR≥18个月的患者比例为37% VS 14%。
两组患者（阿来替尼 VS 克唑替尼）的CNS ORR为81% VS 50%，CR为38% VS 5%；CNS DOR≥12个月的患者比例为59% VS 36%。
2018年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了ALEX研究最新的随访数据，阿来替尼组的中位PFS达到34.8个月，非常振奋人心。
在延长10个月随访后（克唑替尼组和阿来替尼组的中位随访时间分别为22.8个月和27.8个月），在意向治疗人群中，相比克唑替尼组，阿来替尼组显著降低57%的疾病进展/死亡风险；两组患者（阿来替尼 VS 克唑替尼）的中位PFS为34.8个月 VS 10.9个月。
基线有CNS转移的两组患者（阿来替尼 VS 克唑替尼）的中位PFS分别为27.7个月 VS 7.4个月；在基线没有CNS转移的两组患者中，中位PFS分别为34.8个月 VS 14.7个月。
两组患者（阿来替尼 VS 克唑替尼）的ORR为82.9% VS 75.5%；中位DOR 为33.3个月 VS 11.1个月。
阿来替尼最常见的不良反应有：便秘（34%）、疲劳（26%）、肌痛（23%）、水肿（22%）、皮疹（15%）、恶心（14%）、腹泻（12%）、肾功能损伤（12%）、心动过缓（11%）、呕吐（7%）、视觉障碍（4.6%）、味觉障碍（3.3%）。
阿来替尼最常见的3~4级不良反应有：肾功能损伤（3.9%）、疲劳（1.3%）、恶心（0.7%）、水肿（0.7%）、皮疹（0.7%）、味觉障碍（0.7%）。
在接受阿来替尼治疗的患者中，观察到下列附加的临床显著药物不良反应：体重增加(9.9%)、光敏反应(5.3%)、口腔炎(3.3%)、间质性肺病(1.3%)和药物性肝损伤(1.3%)。
阿来替尼最常见的实验室异常数据有：贫血（62%）、高胆红素血症（54%）、AST升高（50%）、碱性磷酸酶升高（50%）、ALT升高（40%）、肌酸酐增加（38%）、肌酸磷酸激酶增加（37%）、低钙血症（29%）、高血糖（22%）、低钠血症（18%）、低钙血症（17%）、低白蛋白血症（14%）、淋巴球减少症（14%）、嗜中性白血球减少症（14%）、高钾血症（12%）、低磷酸盐血症（9%）、谷氨酰胺转移酶升高（7%）、
阿来替尼最常见的3~4级实验室异常数据有：贫血（7%）、AST升高（6%）、ALT升高（6%）、低钠血症（6%）、高胆红素血症（5%）、肌酸酐增加（4.1%）、肌酸磷酸激酶增加（2.8%）、高血糖（2.2%）、高钾血症（1.4%）、低磷酸盐血症（1.4%）、淋巴球减少症（1.4%）。
一线治疗ALK阳性NSCLC亚洲数据
为了全方位评估阿来替尼在亚洲人群中一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的疗效，一项名为ALESIA的试验悄然展开。
2018年11月，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会 (ESMO ASIA)报道了亚裔ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者III期ALESIA研究的主要结果。
这是一项随机、III期、开放标签研究，来自中国、韩国和泰国3个国家21个中心的专家参与了研究。
在2016年8月3日至2017年5月16日期间，共纳入187名初治晚期或转移性NSCLC患者，其中125名接受阿来替尼治疗，62名接受克唑替尼治疗。阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为16.2个月和15个月。
主要研究终点为研究者评估的无进展生存（PFS），次要终点包括独立评估委员会评估（IRC评估）的PFS、至中枢神经系统（CNS）进展时间（IRC评估）、研究者评估的客观缓解率（ORR）、中位反应持续时间（DOR）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。
图注：原研版阿来替尼
最终研究结果显示，接受克唑替尼治疗的患者的PFS为11.1个月；接受阿来替尼治疗的患者的PFS数据远未成熟，约有80%的患者未出现疾病进展，仍在接受阿来替尼的治疗。
阿来替尼组患者的客观缓解率可以达到92%，克唑替尼组为77%，提高了15%。阿来替尼组脑转移患者的客观缓解率可以达到94%，克唑替尼组只有21.7%，差距非常悬殊。12个月时累计脑转移的发生率克唑替尼组为35.5%，阿来替尼组只有7.3%，相差达5倍。
安全性分析结果显示，两组患者（阿来替尼 VS 克唑替尼）发生严重不良反应（AE）的比例分别为25.8%和15.2%；其中3-5级AE分别为48.8%和28.8%。因AE导致治疗中止的患者比例，两组分别为9.7%和7.2%；因AE导致剂量减量的患者比例，两组分别为22.6%和24%。
克唑替尼经治的ALK阳性转移性NSCLC
阿来替尼的安全性和有效性在两个单臂多中心临床试验中得到证实：NP28761 (NCT01588028)和NP28673 (NCT01801111)。两项研究均纳入了经克唑替尼治疗后疾病进展的局部晚期或转移性ALK阳性的非小细胞肺癌患者。
所有患者均接受阿来替尼（每次600mg，每日两次）治疗。两项研究的主要疗效评价指标均为客观反应率(ORR)。其他疗效指标包括反应持续时间(DOR)、CNS ORR和CNS DOR。
NP28761试验在北美进行，共纳入87名患者。基线人口统计学和疾病特征为：中位年龄54岁；84%的白人和8%的亚洲人；55%为女性；ECOG评分为0（35%）或1（55%）；所有患者从不吸烟或曾经吸烟；99%的患者为IV期肺癌；94%的患者为肺腺癌；74%的患者之前接受过化疗。
最常见的胸外转移部位包括：中枢神经系统(60%，其中65%接受过中枢神经系统放射治疗)、淋巴结（43%）、骨骼（36%）和肝脏（34%）。
NP28673在全球进行，共纳入138名患者。基线人口统计学和疾病特征为：中位年龄52岁，10%的患者为65岁及以上；67%的白人和26%的亚洲人；56%为女性；ECOG评分为0（32%）或1（59%）, 98%的患者从不吸烟或曾经吸烟；99%的患者为IV期肺癌；96%的患者为肺腺癌；80%的患者之前接受过化疗。
最常见的胸外转移部位包括：中枢神经系统(61%，其中73%接受过中枢神经系统放射治疗)、淋巴结（38%）、骨骼（51%）和肝脏（30%）。
试验结果表明，在NP28761试验中，两组评估者（研究者 VS IRC）评估的ORR为38% VS 46%，中位DOR为7.5个月 VS NE（not estimable 未评估到）。
在NP28673试验中，两组评估者（研究者 VS IRC）评估的ORR为44% VS 48%，中位DOR为11.2个月 VS 7.8个月。
所有患者的CNS ORR为61%，CR为18%，PR为43%，中位CNS DOR为9.1个月。
阿来替尼最常见的不良反应有：疲劳（41%）、便秘（34%）、水肿（30%）、肌痛（29%）、咳嗽（19%）、皮疹（18%）、恶心（18%）、头痛（17%）、腹泻（16%）、呼吸困难（16%）、背痛（12%）、呕吐（12%）、体重减轻（11%）、视觉障碍（10%）。
阿来替尼最常见的3~4级不良反应有：呼吸困难（3.6%）、疲劳（1.2%）、肌痛（1.2%）、腹泻（1.2%）、水肿（0.8%）、头痛（0.8%）、皮疹（0.4%）、呕吐（0.4%）、体重减轻（0.4%）。
阿来替尼最常见的实验室异常数据有：贫血（56%）、AST升高（51%）、碱性磷酸酶增加（47%）、肌酸磷酸激酶增加（43%）、高胆红素血症（39%）、高血糖（36%）、AST升高（34%）、低钙血症（32%）、低钾血症（29%）、肌酸酐增加（28%）、淋巴球减少症（22%）、低磷酸盐血症（21%）、低钠血症（20%）。
阿来替尼最常见的3~4级实验室异常数据有：AST升高（4.8%）、肌酸磷酸激酶增加（4.6%）、淋巴球减少症（4.6%）、低钾血症（4%）、AST升高（3.6%）、低磷酸盐血症（2.8%）、高胆红素血症（2.4%）、高血糖（2%）、低钠血症（2%）、贫血（2%）、碱性磷酸酶增加（1.2%）、低钙血症（0.4%）。
警告注意事项
肝脏毒性
间质性肺病(ILD)/肺炎
肾功能损害
心动过缓
严重肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高
胚胎毒性
参考资料：
https://www.alecensa.com
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