证明诱发基因变异 肺癌发病机制也确认了避免被动吸烟的重要性 2024年4月16日 国立研究开发法人国立癌症研究中心 国立大学法人东京医科齿科大学 发表要点 被动吸烟作为肺癌的危险因素已为人所知，但被动吸烟与基因变异的关系尚不清楚。 调查肺癌女性的被动吸烟史和基因变异的关系后发现，接受被动吸烟发生的肺癌与不接受被动吸烟发生的肺癌相比，积累了更多的基因变异。 据推测，被动吸烟通过与主动吸烟不同的机制诱发变异，促进肺中形成的初期肿瘤细胞恶化。 这些发现强烈提示了防止被动吸烟危害健康的必要性，并有望对预防被动吸烟导致的肺癌有所帮助。 概要 由国立研究开发法人国立癌症研究中心(理事长:中釜齐，东京都中央区)研究所(所长:间野博行)基因组生物学研究领域河野隆志领域长、白石航也单元长、东京医科齿科大学呼吸内科宫崎泰成教授、望月晶史研究生、本多隆行校内讲师等组成的共同研究小组，亲自上阵 结果表明，被动吸烟会诱发与主动吸烟不同类型的变异，该变异通过促进初期肿瘤细胞的恶性化有助于致癌。 被动吸烟被公认为肺癌的危险因素，但迄今为止被动吸烟与基因变异的关系尚不清楚。 我认为这次研究的成果将成为通过防止被动吸烟来预防肺癌的基础信息。 本研究成果于2024年2月19日在线刊登于国际学术杂志《Journal of Thoracic Oncology》。 背景 肺癌是死因之一，是每年在日本造成约7万6千人，全世界约180万人死亡的难治癌症(国立癌症研究中心癌症信息服务“癌症统计”(厚生劳动省人口动态统计)，世界卫生组织，Fact Sheets，Cancer )。 除了自己吸烟的“主动吸烟”之外，除了吸烟的本人以外，其他人还会吸入周围流动的香烟烟雾的“被动吸烟”是导致肺癌的危险因素。 国际癌症研究机构( IARC )将被动吸烟分类为危险程度最高的第1组“对人致癌”，另外，以日本人为对象的基于科学依据的肺癌风险评估也认为其与肺癌有“确实”的关联(引用1 ) 因此，我国根据修正后的健康增进法，在学校、医院、儿童福利设施、行政机关等地原则上采取了用地内禁烟等防止被动吸烟的对策(引用2 )。 但另一方面，被动吸烟会诱发什么样的基因变异等致癌机制尚不清楚。 本研究针对占女性肺癌大多数的肺腺癌，通过调查日本非吸烟女性所发生的肺癌基因变异与被动吸烟史的关系，在证明诱发肺癌基因变异的同时，还推断了被动吸烟促进肺癌发生的机制。研究方法 针对在国立癌症研究中心中央医院接受手术的291名非吸烟女性、122名主动吸烟女性的肺腺癌，鉴定了基因组整体的变异。 这些患者通过参加国立癌症研究中心生物银行时的问卷调查，回答了主动吸烟史、10多岁及30多岁的被动吸烟史。 因此，使用该信息，通过调查患者的被动吸烟、主动吸烟历史与基因变异的关系，调查了被动主动吸烟引起的基因变异的诱发和特征。 研究结果 1 .被动吸烟通过与主动吸烟不同的机制诱发变异 10多岁、30多岁的任意一个或两者都接受过被动吸烟(每月1~2日至每天)的人所发生的肺癌与没有接受被动吸烟的人的肺癌相比，积累了更多的基因变异。 另外，在主动吸烟者的肺癌中发现的由香烟中的致癌物质直接引起的类型变异(注3 )，在被动吸烟者的肺癌中很少见。 因此，研究表明，被动吸烟通过与主动吸烟不同的机制诱发变异。

图1被动吸烟诱发与主动吸烟不同的变异 2 .被动吸烟可促进肺部早期肿瘤细胞恶化 被动吸烟没有影响被称为驾驶员变异的肺癌发生初期产生的癌症基因变异的频率。 因此，使用全基因组全RNA测序(注4 )的方法，对10多岁、30多岁的任意一个或两者每天都被动吸烟的人的肺腺癌进行了更详细的调查。 结果显示，在被动吸烟者的肺癌中，具有诱发变异活性的APOBEC3B基因的表达有所提高，由APOBEC蛋白质组(注5 )产生的类型的变异有所增加。 另外，由于被动吸烟诱发的变异大多不均匀地存在于癌症组织内所有癌细胞的DNA中，因此推测不是肿瘤细胞的发生本身，而是之后通过增加不均一性(多样性)来促进初期肿瘤细胞的恶化。 3 .被动吸烟促进致癌的机制 此次研究表明，被动吸烟会诱发与主动吸烟不同的基因变异。 迄今为止，被动吸烟在肺部引起炎症，并且炎症诱导APOBEC3B基因的表达已为人所知。 结合本次的研究结果，可以认为被动吸烟会诱发肺部炎症，其结果是APOBEC3B等APOBEC蛋白质被活化，从而诱发变异，获得不均一性，导致肿瘤细胞恶化。 众所周知，不均一性强的癌症和表达APOBEC3B基因高的癌症，会使患者的预后变差，比如抗癌药物在早期就失效了。 这次研究的结果支持了通过避免被动吸烟来预防肺癌的重要性。

图2被动吸烟促进肺癌形成的机制 今后的展望 在本研究中，被动吸烟诱发变异的机制已经明确，抑制炎症等针对被动吸烟的新肺癌预防法今后将被开发出来，值得期待。 被动吸烟与肺癌的关系到目前为止已经在科学上确立，但可以说本研究进一步巩固了其科学依据。 在日本，即使在修改后的健康增进法下，以经过措施的形式进行的室内全面禁烟也还没有充分普及。 为了防止被动吸烟对健康的危害，希望实现作为国际标准的室内全面禁烟的法制化。 主讲人 国立研究开发法人国立癌症研究中心 白石航也、东山量子、角南久仁子、松田麻衣子、岛田阳子、吉田幸弘、渡边俊一、谷田部恭、滨本隆二、河野隆志(责任作者) 国立大学法人东京医科齿科大学 望月晶史(笔头作者)，本多隆行，宫崎泰成 发表论文 杂志名称Journal of Thoracic Oncology（オンライン版）胸部肿瘤学杂志在线版 标题 passive smoking-induced mutagenesis as a promoter of lung carcinogenesis 作者 Akifumi Mochizuki、Kouya Shiraishi、Takayuki Honda、Ryoko Inaba Higashiyama、Kuniko Sunami、Maiko Matsuda、Yoko Shimada、yasunan Yukihiro Yoshida，Shun-ichi Watanabe，Yasushi Yatabe，Ryuji Hamamoto，Takashi kohno * ( * corresponding author ) 刊登日期 2024年2月19日 DOI 10.1016/j.jtho.2024.02.006 URLhttps://www.jto.org/article/s 1556-0864 ( 24 ) 00074-1/fulltext (链接外部站点)用语解说 (注1 )关于被动吸烟与肺癌的关联 以日本人为对象，基于科学依据的肺癌风险评估显示，被动吸烟确实会增加肺癌的风险。 https://www.NCC.go.jp/jp/information/pr _ release/2016/0831/index.html (注2 )防止被动吸烟的措施 根据2020年实施的健康修正法，采取了防止被动吸烟的措施。 患者和孩子较多使用的学校、医院、诊所、儿童福利设施、行政机关等原则上禁止在用地内吸烟。 另外，一般的事务所、工厂、餐饮店、酒店和旅馆的公用区等原则上室内禁烟。 https://gan joho.jp/public/pre _ SCR/cause _ prevention/smoking/tobacco 06.html癌症信息服务 (注3 )主动吸烟者肺癌常见类型变异 主动吸烟者肺癌中常见的变异(吸烟型变异)，是DNA中的c (胞苷)变为a (腺苷)的变异。 这被认为是由奔驰芘等烟草中的致癌物质与DNA结合引起的变异。 例如，主动吸烟者肺癌中常见的KRAS癌基因的变异大多是这种CA变异，我们知道，通过这种变异，KRAS基因作为司机基因会导致肺癌。 (注4 )癌症全基因组全RNA序列 这是一种利用被称为新一代测序仪的高速碱基读取装置读取人类癌细胞所具有的所有基因组DNA、RNA序列的分析方法。 现在，全基因组测序作为研究进行，但将来有望应用于癌症的医疗。 https://www.Japan health.jp/project/cat/index.html (链接到外部站点) (注5 ) APOBEC蛋白 apobec ( apo lipoprotein b mrna editing enzyme，catalytic polypeptide )基因有多种。 特别是，由APOBEC3基因组编码的蛋白质组具有胞苷去氨基化酶的活性，诱发DNA中的c (胞苷)变为t (胸腺嘧啶)和g (鸟嘌呤)的变异。 迄今为止的研究表明，APOBEC3B基因在癌细胞的DNA中诱发APOBEC型变异中起着中心作用。 研究支援 本研究得到了日本医药研究开发机构( AMED )新一代癌症医疗创生研究事业( P-CREATE ) ( JP21cm0106577 )、创新性癌症医疗实用化研究事业( JP22ck0106695 )、国立癌症研究中心生物银行的支持。 此外，在内阁府主导的官民研究开发投资扩大计划( PRISM )“构建制药目标探索平台”中，作为以AI研究开发为目标的世界最大规模肺癌综合数据库的构建，以及制药目标探索用AI分析平台的开发的一环，也得到了研究支持 咨询处 关于研究 国立研究开发法人国立癌症研究中心 研究所基因组生物学研究领域长河野隆志 tel:[phone] e-mail:tkkohnoncc.go.jp 机关窗口 国立研究开发法人国立癌症研究中心企划战略局宣传企划室 TEL:[phone] (代表) E-mail:ncc-adminncc.go.jp 国立大学法人东京医科齿科大学总务部总务秘书课宣传系 tel:[phone] e-mail:kou Hou.ADM TMD.AC.jp