-医学谈心-
上世纪80年代中期，路易斯·亚隆(Louis Aronne)博士走进纽约市洛克菲勒大学(Rockefeller University)的一间实验室，那里的一位同事正在饲养老鼠。“我永远不会忘记他给我看的东西，”亚隆说，他现在是纽约市威尔康奈尔医学中心(Weill Cornell Medicine)肥胖研究和治疗主任。一个笼子里放了10只老鼠，一半严重肥胖，另一半体重正常。研究人员从一只正常体重的老鼠身上取了血，注射给了那只胖老鼠。”
当亚隆3天后回来时，那只肥胖的老鼠已经变瘦了。这证明了亚隆早就怀疑的事情：肥胖有生物学上的原因，而不仅仅是意志力的失败。
数年后的1994年，从这项研究中发现了瘦素，这是一种由脂肪细胞释放的激素，能引起饱腹感，参与调节体重。这是肥胖症研究的一个分水岭。
从那时起，亚隆博士和其他人一直致力于建立肥胖医学的临床领域，试图将公众和医学界对肥胖的看法从纯粹的行为问题转变为值得医学治疗的疾病。
我们终于有了高效的减肥药
A NEW TYPE of drug is generating excitement among the rich and the beautiful. Just a jab a week, and the weight falls off.（一种新型药物正在富人和美女之间引起轰动。只需一周打一针，就能瘦身。）
现在，又是一个分水岭时刻：我们终于有了高效的减肥药。宣传是真的，减肥效果也是真的。
“30年来我一直在说，当我们发现真正有效的治疗方法时，人们不会相信结果，”亚隆博士说。“花的时间比我预期的要长，但现在看到这一点很令人欣慰。”
所有这些令人兴奋的事情引发了一个关键问题：新药最终会结束肥胖危机吗?专家们对此表示怀疑。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种关键的肠道激素。被称为GLP-1受体激动剂（GLP-1R）的新型减肥药物确实是一个游戏规则的改变者。减肥药司美格鲁肽 (Sermaglutide，商品名Ozempic)显示了突破性的结果。更多令人印象深刻的药物正在进行试验中。
是的，这些药物给数百万肥胖并发症患者带来了新的希望。分析师认为，到2031年，GLP-1药物市场规模可能达到1500亿美元，接近今天癌症药物市场规模。有人认为这种药物的使用可能会像β受体阻滞剂或他汀药物一样普及。
圣路易斯华盛顿大学医学院医学和营养科学教授塞缪尔·克莱因(Samuel Klein)医学博士说:“我们有新的畅销药物，但我们甚至不知道它们为什么能减轻体重。”
这些减肥药是如何起作用的?
偶然发现的减肥药
GLP-1 R激动剂的研发原是用于治疗糖尿病的。在新药临床试验过程中，一个令人惊讶的发现浮出水面:使用这些药物的糖尿病患者体重有所下降。我们知道，通过饮食和运动，大约三分之一的人会减掉5%或更多的体重。而利拉鲁肽(商品名Saxenda)由诺和诺德公司生产，每天皮下注射一次，可以使体重减轻10%左右。在2021年初，诺和诺德开发的同一类型新药司美格鲁肽的III期临床试验令人感到震惊。该药是利拉鲁肽的改良版，只需每周注射一次（治疗肥胖的药丸形式正在进行中），在临床试验中，使大约40%的患者体重减轻了20%。在批准治疗糖尿病四年后的2021年，FDA批准了司美格鲁肽用于成人肥胖患者的减肥治疗。
最初，科学家们认为，这些药物除了告诉胰腺分泌更多胰岛素外，还会向大脑发出“你已经吃饱了”的信号，使你从心理上不想吃东西。GLP-1R激动剂既通过作用于大脑中的受体降低食欲，又帮助减缓食物通过消化道的速度，这两种效果协同减肥。
有学者认为，其实“肠道产生的GLP-1可能不会进入你的大脑。但你的大脑也会产生GLP-1。”药物被认为是劫持了大脑的GLP-1系统，而不是肠道的。但它们究竟影响大脑的哪些部分以及如何影响还不得而知。
礼来公司开发的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1双重受体激动剂替西帕肽（Mounjaro）预计最早将于今年年底获批用于减肥。该药也是每周注射一次，但它有一个特点：它不仅会对GLP-1产生反应，还会对另一种肠促胰岛素GIP产生反应。事实证明，两个总比一个好：服用替西帕肽的试验参与者体重减轻了22.5%。
目前，更多的这种混合药物正在研制中。在中期临床试验中，三重受体激动剂雷特鲁肽（Retatrutide）使体重减轻了24%。这是迄今为止药物减肥实现的最好效果。减肥专家Seeley 认比喻说，“我们的想法是，我们给枪装的子弹越多，我们就越能把生物学推向一个更容易减肥的地方。”
预计未来几年里，还会有一种名为Orforglipron的口服减肥新药上市。这是一款GLP-1R小分子激动剂，相比现有的多肽类GLP-1R激动剂，它更易生产和使用（口服），成本也更低，这意味着它很可能更为廉价。
GLP-1R的括副作用包括恶心、腹泻、胃痛和呕吐，一些患者因这些副作用可能非常严重，以至于无法忍受。
减肥神药能解决根本问题吗
与手术相比，减肥药物治疗简便，适应性更强(目前在美国只有1%的符合手术条件的肥胖人群接受了减肥手术)，为医生提供了一种安全有效的减肥治疗方法。虽然令人兴奋，但担心仍然存在，因为它们很贵，每月要花800到1300美元。包括医疗保险在内的许多健康保险公司都不为他们的减肥提供保险。这些保险公司正在制定新的规定，要求肥胖者至少进行六个月的生活方式改变或一定程度的减肥记录才能对减肥新药给以承保。
宾夕法尼亚大学精神病学心理学副教授、WW（前身为Weight Watches）首席科学官Gary Foster博士提醒说：“你在肥胖治疗方面取得了重大进展，但很少有人能够获得。”
能否推动一项拟议的法案，让医疗保险覆盖肥胖药物？《新英格兰医学杂志》的一篇社论称，考虑到这些药物的费用，卫生经济学并不支持这一举措。如果医疗保险覆盖肥胖药物，预算影响可能是巨大的，可能会推高保费。如果其他支付方也效仿，整个美国医疗保健系统都可能感受到这种影响。
加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的内分泌学专家和儿科医生罗伯特·勒斯蒂格(Robert Lustig)博士表示，关键的是，这些药物并没有解决肥胖问题的根本原因，他认为是过量的胰岛素导致了肥胖。“他们在回避问题。他们只是在治标不治本。” 勒斯蒂格指出，这类药物似乎抑制了饥饿感，所以你吃得更少——服用它们的人不仅减掉了脂肪，还减掉了健康的瘦肉。
伯明翰的阿拉巴马大学（University of Alabama）营养肥胖研究中心主任詹姆斯·希尔（James Hill）博士说，还有一些哲学问题。“如果你继续不运动，吃不健康的食物，只靠服用药物，这算是成功吗?”
减肥药物能否帮助摆脱困境？
事实是，结束肥胖的流行是一项艰巨的任务，即使对这些令人印象深刻的药物来说也是如此。来自北卡罗来纳州的健康体重管理专家Jamy Ard医学博士说：“我们不能通过治疗来摆脱这种状况。”“我们现在的治疗方法很棒，未来还会有更多的治疗方法。但我们确实需要弄清楚预防方面的问题。”
减肥专家Seeley对此表示赞同，但他补充说，我们通过节食和锻炼也不能解决问题。“没有什么开关可以翻转，” Seeley说。“如果你告诉我们不应该把所有的钱都花在这些药物上，我们应该把钱花在预防上——太好了!“我们该怎么办?”
预防措施并不能帮助数百万已经患有肥胖健康问题的人。好比戒烟可以预防肺癌，但戒烟并不能治疗肺癌，一旦肺部发生了导致肿瘤生长的物理变化，预防就太晚了。你必须以同样的方式看待肥胖。Seele指出，围绕这些药物的“制造恐惧”凸显了我们挥之不去的偏见，即肥胖是一种生活方式问题，不应该通过药物治疗。
人们说，'当你停止服用它时，你的体重就会反弹，’”西利说。“这是事实，但当你停止服用高血压药物时，你的血压就会上升。我们不认为这是你不应该服用降压药的理由。但在所有关于肥胖患者是否应该接受治疗的讨论中，这一点都被大肆宣扬。”和降压药可以预防心脏病和中风一样，减肥药物很可能也会起到同样的作用。
亚隆博士举例说，一名55岁的肾衰竭患者通过服用包括西马鲁肽在内的治疗肥胖药物减轻了体重。6年后的今天，他的肾功能恢复了正常。而通常认为肾脏疾病是难以逆转的。
周
三
相
见
《 鲁 原 心 论 坛 》
陈鲁原
广东省人民医院心内科
广东省心血管疾病研究所
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