性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常，还会影响孩子的身高和心理健康，在临床诊疗中会到哪些问题？来自于武汉大学人民医院儿科的张晓老师曾做客医生站，为我们详细解析儿童中枢性性早熟！
讲课嘉宾 | 张晓 武汉大学人民医院儿科 副主任医师
整理 | bala
来源 | 医学界儿科频道
性早熟是指女孩在8岁前、男孩在9岁前呈现第二性征，可以分为中枢性性早熟、外周性性早熟和部分性性早熟。中枢性性早熟（CPP）是由下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能提前启动而导致儿童（女孩8岁前，男孩9岁前）出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病，女孩发病率约为男孩的5~10倍。
如何及早诊断儿童CPP呢？张老师指出，CPP的诊断为第二性征提前出现、线性生长加速、性腺增大、HPGA功能启动（Gn或性激素达青春期水平）和骨龄提前（超实际年龄1岁以上）。
青春期女孩性发育顺序为：乳房发育——阴毛、外生殖器改变——腋毛生长——月经来潮。青春期男孩性发育顺序为：睾丸容积增大——阴茎增长增粗——阴毛、阴毛生长——声音低沉、胡须——遗精。其中CPP性发育顺序是与正常青春发育顺序一致的，而外周性性早熟、McCune—Albright综合征、单纯阴毛早现—单纯早初潮则会出现性发育顺序异常。
一般性发育过程要持续3~4年，女孩每个Tanner分期的进展历时约1年，男孩Tanner分期进展与女孩相似，时间稍长。但如果是快进展型青春期、快进展型性早熟和慢进展型青春期则会出现性发育进程异常。
1、性早熟的年龄如何界定？——依然有争议！
张老师指出现在我国规定女孩在8岁前，男孩在9岁前出现第二性征发育，但乳腺发育的年龄呈现明显提前的趋势，而初潮年龄仅仅略微提前，而性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素相关，因此有学者提出性早熟的年龄界定要根据不同国家、不同种族的标准进行。但是目前在15版共识中依然维持不变。
2、生长加速
生长加速是指女孩在9~10岁，男孩在11~12岁性发育过程中出现生长加速。张老师说，在TannerⅡ-Ⅳ期，女孩出现生长加速的比例为40%、30%、20%，男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、28%，甚至有10%的女孩在乳腺发育前出现生长加速，4%的男孩在TannerⅤ期开始出现生长加速。
3、性腺发育的评估
女孩性腺B超：卵巢容积1~3ml，并可见多个直径≥4mm的卵泡，子宫长度为3.4~4.0cm，子宫内膜回声具有较好的特异性，但敏感性稍低。可以作为CPP女孩与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一。男孩睾丸：睾丸容积≥4ml（睾丸容积=长*宽*厚cm*0.71）或睾丸长径＞2.5cm，则提示青春期发育。
4、HPGA功能的判断
张老师指出，目前认为黄体生成素（LH）比卵泡刺激素（FSH）更具有临床意义，当LH基础值＞0.3U/L时，可提示HPGA功能已经启动，当基础值＜0.3U/L时，也不能排除CPP，总而言之，基础LH水平意义有限，约50%左右的TannerⅡ期的女孩LH基础值可在青春期前的水平。
5、GnRH激发试验是是CPP诊断的金标准
激发试验所用的药物为GnRH，所用的剂量为2.5μg（kg·次），最大剂量为100μg。
“由于有些单位没有GnRH，而会采用GnRHa替代，” 张老师坦言道，GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60~120min出现，一般不推荐其在常规诊断中使用，总之，如果有GnRH就不要使用GnRHa。
FSH的基础值和峰值对于性早熟的诊断没有明显的临床意义，在判断结果时，需要结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿，在乳房开始发育的早期，未出现明显的生长加速，骨龄未出现明显超前时，GnRH激发试验可为假阴性。
张老师说，GnRH激发试验并不是性早熟的唯一标准，其诊断临界值是由人为设定的，会出现假阴性，也会出现假阳性。
一
CPP病因诊断要点
中枢性性早熟可分为特发性性早熟和继发性性早熟，大部分女生中枢性性早熟都是特发性性早熟，而对于男生，则大部分是继发性性早熟。
对于年龄小于６岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规进行头颅MRI检查；6~8岁CPP女孩，有神经系统表现或快速进展型的患儿则应该进行头颅MRI检查；对于垂体MRI正常的男性CPP患儿，还应注意进行肿瘤相关指标，特别是β-HCG的检查。还要排除其他继发性疾病。CPP继发性疾病包括先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征。
二
CPP的治疗
张老师强调说，对于继发性CPP，应该同时进行病因治疗，比如，有中枢神经系统病变的CPP可以考虑手术或放疗，但对于非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤等，则应该谨慎处理，对于继发性其他疾病的CPP应该同时针对原发病进行治疗。
GnRHa治疗
特发性CPP治疗的目的是为了抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。
一般采用GnRHa来治疗CPP。目前有曲谱瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林和组氨瑞林等几种药物。国内以3.75g的曲谱瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。
但张老师坦言道：关于GnRHa的用药剂量及用药方案，目前国内外仍缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3.75mg，此后剂量为80~100μg/（kg·4周），或采用通常剂量3.75mg，每4周注射1次。也有文献报道曲谱瑞林的给药剂量为60~160μg/（kg·4周）；亮丙瑞林的治疗剂量为30~180μg/（kg·4周），甚至可达350μg/（kg·4周）。
GnRHa治疗检测：
要每3个月检测性发育情况、生长速率、身高标准差积分（HtSDS）、激素水平等。
每半年检测一次骨龄，治疗过程中可检测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况，但检测方法目前尚未形成共识。
诊断明确而暂不需要特殊治疗的CPP患儿仍应定期检测生长速率、骨龄等变化并进行评估，必要时可以考虑GnRHa治疗。
治疗有效的指标：出现生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸容积减少或未继续增大，骨龄进展延缓；HPGA处于受抑制状态。
在GnRHa治疗过程中出现阴道出血，部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血，与GnRHa的“点火效应“有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关，但同时应重新评估诊断是否正确，注意排除肿瘤等疾病。
生长速率显著下降（＜2SDS）和骨龄进展迅速应注意认真评估诊断，排除其他疾病。
阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初线，但并不一定意味治疗失败。
GnRHa治疗对于HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一。
目前不建议常规联用基因重组人生长激素（rhGH）治疗，对预测成人身高严重受损者可以考虑应用rhGH，但需要密切检测。
GnRHa停药时机：
“如果是以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上；骨龄12~13岁（女孩12岁，男孩13岁）。”张老师说，“但GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。而且骨龄并非合适的单一停药指标，骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中，以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。“
安全性检测：
“在GnRHa治疗过程中可能出现局部反应、阴道出血和过敏反应。” 张老师说。
而关于长期安全性，张老师指出对生殖系统无影响，在停药后HPGA功能迅速恢复，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宫卵巢恢复发育；在停药后12~16个月可出现月经初潮，60%到90%的患者出现规律的月经周期。
“BMI并不会增加，有研究认为GnRHa治疗会增加多囊卵巢综合征的发生率，也有研究认为未见增加；而在GnRHa治疗期间，骨密度不会没有变化或轻微降低，且治疗停止后，骨矿物质含量很快恢复。有文献显示GnRHa治疗可能会使部分患者脂代谢的异常更加明显，对于社会心理行为影响并不确定。”张老师解答道。
三
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