一个值得肝癌患者关注的靶向新药：BLU-554

原发肝癌是中国第四位常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因^[1]，全球每年新发肝癌患者约85.4万，中国为46.6万^[2]，所以，我们以20%的人口认领了50%以上的肝癌患者，正因如此，我国被烙上了“肝癌大国”的标签。

肝癌是一种预后非常差的侵袭性肿瘤，在疾病早期常没有典型的症状，一旦出现疼痛感，基本上就发展到晚期，患者已失去手术治疗的最佳时机，即便接受手术切除的患者，一部分也会在5年内复发^[3]。

大多数肝癌患者最终需要全身治疗，但肝癌全身治疗的发展严重受限。在2017年以前，肝癌曾创下十年没有新药问世的记录，也就是说肝癌治疗在过去的十年间都止步不前，几乎毫无进展。而十年前批准的多吉美，效果一直差强人意。后来的linifanib、舒尼替尼和布立布尼均以“失败告终”。不过近几年，肝癌迎来了多个新药，比如瑞戈非尼、仑伐替尼，给众多肝癌患者带来福音。

不过，科学无止境。除了这些新药，科学家们并没有停止探索，夜以继日的研究肝癌的致病机理，希望能够发现更多药物靶点，彻底攻克肝癌，摘掉肝癌的绝症帽子。

目前，肿瘤治疗的一个策略是“分而治之”，也就是把同一种癌症的患者根据不同的基因类型分成不同的亚群，然后各个击破，由此催生了癌症的靶向治疗。例如，肺癌可从分子层面诊断为各种基因突变的“分子病”（EGFR/ALK/ROS1…）,每种基因类型有与之对应的靶向药治疗。但在肝癌当中，尚无明确的分子定义诊断及与之对应的靶向药，也就是“未分而治”。

1

新研究带来新希望

所幸的是，经过探索，研究人员新发现了肝癌潜在的致癌驱动因子：成纤维细胞生长因子19(FGF19)与成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）。临床前和转化研究表明FGF19/FGFR4是一种潜在的治疗靶点。基于FGF19的基因或蛋白情况，可将肝癌在分子层面分为3个亚型：（1）FGF19扩增亚型；（2）FGF19高表达亚型；（3）无FGF19扩增或高表达亚型。

2

肝癌新药：BLU-554

BLU-554，是一个处在临床试验阶段的新型靶向药，作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），目标人群为FGF19扩增或高表达亚型的晚期肝癌患者。

因FGFR4结构的特殊性，能被BLU-554“精准识别”，且BLU-554对其它FGFR同源蛋白几乎无抑制性，理论上降低了毒性。基于此，BLU-554是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。

3

BLU-554在肝癌患者中的疗效

到底如何？

I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19 免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者根据RECIST1.1评估为确认的客观缓解。26例（68%）患者获得疾病控制，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。基于77例患者的药物安全性分析显示：大多数不良事件（AE）为1或2级，副作用可控。

前期数据

靶病灶最大肿瘤缩小瀑布图（疗效可评价人群，IHC+，N=38）

数据来源：ESMO poster 2017.