沙库巴曲缬沙坦钠片：心衰治疗的基石药物

近年来，心血管领域新药层出不穷，与冠心病、糖尿病等新药迭出的领域不同，心衰领域已有二十余年无可降低患者死亡风险的突破性药物问世，此困境在近年被打破，让我们将目光聚焦于心衰治疗的新基石——诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠片）。

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 20年沉寂，一朝突破

沙库巴曲缬沙坦钠片是近20年来唯一被大样本临床研究证实、优于既往心衰标准治疗的创新药物，打破了心衰治疗近20年的困局。大规模、全球多中心的Ⅲ期PARADIGM-HF研究显示，对比传统的金三角药物血管紧张素受体转换酶抑制剂（ACEI），沙库巴曲缬沙坦钠片能显著降低射血分数降低的心衰（HFrEF）患者心血管死亡风险 20%，首次因心衰住院风险21%，全因死亡风险16%^[1]。

在中位随访27个月后，由于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)组患者的明显获益且已经达到预先设定的界值，数据监测委员会（DMC）^[2]一致认为中期数据已达到主要终点，研究提前终止。

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 循证证据充足，获各大指南推荐为心衰治疗基石药物

基于PARADIGM-HF研究等充足的循证医学证据，沙库巴曲缬沙坦钠片成为了欧洲、美国、中国相关指南及共识均推荐的优选心衰治疗药物。

▎中国指南^[3]：

中国心力衰竭诊断和治疗指南2018

• 对于HFrEF患者，推荐使用ACEI（Ⅰ类推荐，A级证据）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB，Ⅰ类推荐，A级证据）或ARNI（Ⅰ类推荐，B级证据），联合β受体阻滞剂，部分患者合用醛固酮受体拮抗剂，以减少心衰的发病率及死亡率。

• 对于纽约心功能Ⅱ~Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步减少心衰的发病率及死亡率（Ⅰ类推荐，B级证据）。

• 未使用ACEI/ARB的HFrEF患者，若血压能耐受，优先选择ARNI也有效，但目前尚缺乏循证医学证据，因此，临床上要审慎。

▎欧美指南及专家共识：

2019欧洲心脏病学会（ESC）心衰专家共识^[4]：

• 对于经ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂优化治疗仍有症状的HFrEF门诊患者，推荐使用沙库巴曲缬沙坦钠片替代ACEI，以进一步降低心衰住院和死亡风险。

• 对于因新发心力衰竭或失代偿性心力衰竭住院的患者，可以考虑起始使用沙库巴曲缬沙坦钠片（而非ACEI或ARB），以降低不良事件的短期风险，并简化“先滴定ACEI，再替换沙库巴曲缬沙坦钠片”的治疗流程。由于这些患者已经处于高事件风险中，因此在开始使用沙库巴曲缬沙坦钠片之前，没有必要检测血浆利钠肽水平。

2017美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/美国心衰学会(HFSA)心力衰竭管理指南^[5]：

• 对于慢性 HFrEF患者，推荐给予肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统抑制剂（ACEI，Ⅰ级推荐，A类证据）、ARB（Ⅰ级推荐，A类证据）或ARNI（Ⅰ级推荐，B-R类证据），联合β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，以降低发病率和死亡率。

• 对于纽约心功能分级Ⅱ或Ⅲ级，能够耐受ACEI或ARB的慢性有症状的HFrEF患者，推荐以ARNI替代ACEI或ARB，以进一步降低发病率和死亡率（Ⅰ级推荐，B-R类证据）。

2016 ESC心衰指南^[6]：

• 对于经ACEI、β受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂治疗后仍有症状的HFrEF患者，可使用ARNI替代ACEI进行治疗，以进一步降低心衰住院和死亡风险（Ⅰ级推荐，B类证据）。

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 独特作用机制，沙库巴曲缬沙坦钠片帮助改善心室重构

沙库巴曲缬沙坦钠片具有独特的双重作用机制，不仅可以抑制脑啡肽酶及RAAS系统，而且可以调节利钠肽系统。沙库巴曲是活性代谢产物的前体物质，能够抑制脑啡肽酶, 增強利钠肽的活性，对抗RAAS系统引起的不利效果（如水钠滞留和收缩血管）。沙库巴曲本身也可减少心肌细胞凋亡，肥大以及心肌收缩功能损伤。因此基于作用机制，沙库巴曲缬沙坦钠片改善心脏收缩和舒张功能的作用是明确的^[7]。

研究证实，将ACEI/ARB换成沙库巴曲缬沙坦钠片治疗后，患者左心室射血分数（LVEF）可提高5%。且沙库巴曲缬沙坦钠片可更好的逆转心室重构，随着沙库巴曲缬沙坦钠片应用时间越长，逆转心室重构功能趋势也越明显^[7]。同时有研究证实，使用沙库巴曲缬沙坦钠片3个月后患者左室和左房容积显著减少，左室射血分数增加，左心室（LV）锥度指数改善^[8]。

4

 改善患者预后及生活质量，沙库巴曲缬沙坦钠片表现优秀

沙库巴曲缬沙坦钠片有着丰富的循证证据，PARADIGM-HF研究显示，对比传统心衰治疗金三角之一的ACEI，沙库巴曲缬沙坦钠片能显著降低门诊慢性HFrEF患者心血管死亡风险20%，首次因心衰住院的风险21%，全因死亡风险16%^[1]。

PIONEER-HF研究显示，

• 在因急性失代偿性心力衰竭（ADHF）住院的血液动力学稳定的HFrEF患者中，与依那普利治疗相比，沙库巴曲缬沙坦钠片治疗8周可进一步降低氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，减少心衰再住院率，且具有良好的耐受性。无论既往是否使用ACEI/ARB以及是否有心衰病史，因ADHF住院后病情稳定的HFrEF患者起始沙库巴曲缬沙坦钠片治疗也都更加安全而有效^[9]。

PARADIGM-HF亚组分析显示：

• 在HFrEF患者中，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠片明显改善堪萨斯城心肌病量表（KCCQ）评分中几乎所有体力和社会活动性条目，最大的改善为性关系方面。除了降低可能的心血管死亡，全因死亡和心衰住院外，沙库巴曲缬沙坦钠片还可能改善心衰患者常见的日常活动限制^[10]。

CHAMP-HF研究显示：

• 在真实世界中，沙库巴曲缬沙坦钠片治疗32天就能改善患者的KCCQ评分，与随机对照试验（RCT）结果一致，提示药物能显著改善患者的症状和生活质量^[11]。

此外，欧洲多项真实世界研究均表明，沙库巴曲缬沙坦钠片能有效持续改善心衰患者的生活质量^[12-13]。

由此可见，作为近二十年来心衰领域的重大突破，沙库巴曲缬沙坦钠片具有双重调节作用，抑制神经内分泌激活和心室重构，改善心衰患者的症状、预后和生活质量，因而获得了各大指南的一致推荐。

参考文献：

[1]McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004

[2] McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15_1062-73

[3]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中华心血管病杂志2018 年10月第46 卷第10期

[4]Petar M, et al. Eur J Heart Fail. 2019 May 26.

[5]Yancy CW,et al. Circulation. 2017 Apr 28.

[6]Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016 May 20. pii: ehw128

[7]Martens P,Cardiovasc Ther. 2018 Aug;36(4):e12435.

[8]S. Kalantari.presented in ESC Heart Failure 2018

[9]Eric J. Velazquez,  et al. N Engl J Med 2018; doi:10.1056/NEJMoa1812851

[10]Chandra A,JAMA Cardiol. 2018 Apr 4.

[11]Yevgeniy Khariton presented in ESC Heart Failure 2018

[12]Canu A. et al. European Journal of Heart Failure (2017) 19 (Suppl. S1), 413

[13]Wachter R,Postgrad Med. 2018 Apr;130(3)_308-316.

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