一些名义上高危的人群患痴呆症的几率可能比以前认为的要低。
消费者基因检测有时可能会在同一份报告中出现可怕的意外，报告会透露一个人是否讨厌香菜或有干、湿的耳垢。测试者可能会得到一个令人震惊的信息，他们有一个APOE e4，这大大增加了他们患阿尔茨海默病的几率。这种冲击可能是如此之大，以至于一些人会在一个支持小组中寻求安慰，帮助他们适应他们可能在五、六十岁时开始遇到认知问题的可能性。
使信息如此难以理解的一个原因是它没有确定性。拥有一个APOE e4基因拷贝的人患阿尔茨海默病的可能性是其他人的三倍多(每个父母都有一个APOE e4基因拷贝)。两个拷贝会增加10倍或更多的风险。APOE e4也可能将疾病的发病年龄降低10岁。
然而，并非所有携带APOE e4的人最终都会被诊断为阿尔茨海默病，这是最常见的痴呆症。考虑到这些不确定性，科学家们一直想知道是否有其他基因可以抵消APOE e4的影响。一篇新论文可能找到了这种基因的候选者。
该研究4月13日发表在《JAMA Neurology》杂志上
多个研究结果分析，结果来自20,000多人，他们的年龄在60至80岁之间，均是APOE e4携带者，研究发现有一个名为klotho（以希腊命运女神之一Clotho命名）的特殊基因变体的比没有携带此基因变体的患阿尔茨海默病要少30％。只有一个klotho变体拷贝的70多岁的人也不太容易经历通常在阿尔茨海默病诊断之前出现的轻度认知障碍（MCI）。具有相关变体的研究参与者也减少了在症状出现之前大脑中出现的标志性β-淀粉样蛋白团块的迹象。
命运三女神（居右者为亲手纺织生命之线的Clotho）
这项新研究4月13日发表在《美国医学会神经病学杂志》（JAMA Neurology）上。近年来进行的两项较小规模的调查研究了所谓的长寿基因klotho是否会给APOE e4携带者带来一些好处。其中一项研究证实了基因变异确实如此，另一项研究则提出了相反的观点。《美国医学会神经病学杂志》论文的资深作者、斯坦福大学（Stanford University）神经病学副教授、斯坦福记忆障碍中心医学主任Michael Greicius在得知这项研究结果为阴性时，一直在考虑对klotho进行研究。“我有点准备认输，”他说。“但幸运的是该研究的第一作者、斯坦福大学的Michael Belloy早就开始研究这个问题了。我们得到了所有关于APOE e4相互作用的数据集。他们真的很强大，而且始终如一。”
斯坦福大学
Greicius和他的斯坦福同事研究的klotho变体并不罕见。在更大的数据库中，研究人员检查了10,000名至少有一份APOE e4拷贝的受试者，其中有2700人携带了这种有利的变异。APOE e4也很常见：至少有15%到20%的人携带这种基因。然而，在美国500多万阿尔茨海默病患者中，约有一半携带APOE e4。
这项新发现可能会增加临床试验设计的精确性，并可能为治疗提供思路。APOE e4携带者有时会被招募来研究预防阿尔茨海默病的药物，因为他们有可能患上这种疾病。排除携带klotho变异体的携带者可能会确保研究参与者的风险确实如预期的那样高。Greicius和他的同事的结论也可能导致新的药物靶点。他说，包括klotho及其与APOE e4相互作用的整个蛋白质通路现在值得研究。
其他没有参与这项研究的科学家都认为，新的研究结果证明有必要对klotho进行更仔细的研究。“我认为这些是重要的发现，这种基因变异应该被考虑纳入正在进行的和未来的与阿尔茨海默病相关的临床研究中，”圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）神经病学系教授兼系主任David M. Holtzman说。他说，基于人类、动物和细胞的研究现在应该调查为什么klotho变体可以部分保护APOE e4携带者，以及它在疾病发展的早期或晚期是否有帮助。新的研究还必须关注非西北欧血统的人，就像斯坦福论文中提到的那些人一样。
“我认为这是一个令人兴奋的发现，”研究APOE基因的Guojun Bu说，他是梅奥诊所（Mayo Clinic）神经科学系的教授和主任。他指出，尽管klotho被认为是一种长寿基因，但APOE e4已被发现可缩短人类寿命，即使它与阿尔茨海默病的联系被忽略。但是科学家们怀疑还有其他基因可以防止它的不良影响。在klotho的例子中，长寿基因可能对抗反长寿基因。
Bu说，斯坦福大学的研究需要其他研究的支持，这些研究检测血液和脑脊液中的klotho水平，并将其与阿尔茨海默病生物标记物和病理学的各种测量方法进行比较。携带人类APOE e4基因的小鼠也可以用来寻找能够解释这些发现的相关生物途径。甚至一些行为因素也可以被仔细研究。Bu说：“由于包括运动和饮食在内的几种生活方式因素都被认为可以预防ApoE4相关的风险，所以研究它们是否会改变klotho的水平，作为潜在的机制也是很有意思的。”
加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的副教授、klotho研究员Dena Dubal是《美国医学会神经病学杂志》（JAMA Neurology）的副主编，她与人合著了一篇评论文章，呼吁对诸如该基因是否能减少APOE e4对细胞和大脑网络活动的破坏等问题进行进一步研究。“这项研究对未来的治疗有着令人兴奋的意义，”她说，“人们不禁要问，增强klotho是否可以成为个体预防或治疗阿尔茨海默病的新疗法，klotho可以抗衰老和降低阿尔茨海默病的发病率。”
参考文献
Source：Scientific American
Longevity Gene May Protect against a Notorious Alzheimer’s Risk Gene
Reference：
Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, Greicius MD, for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Association of Klotho-VS Heterozygosity With Risk of Alzheimer Disease in Individuals Who Carry APOE4. JAMA Neurol. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jamaneurol.2020.0414
Comment: Longevity gene KLOTHO may play a role in Alzheimer disease
Argonde C. van Harten
Neurology Apr 2019, 92 (16) 751; DOI: 10.1212/WNL.0000000000007302
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