尽早干预与维持治疗非常重要！看痤疮专家如何说

国际痤疮治疗的现行标准如何？与临床实践存在哪些差距？有哪些新兴治疗手段值得推荐？

在意大利米兰举行的第24届世界皮肤病学大会（WCD）期间，全球专家学者开展了一次痤疮相关研讨会，目的是交流痤疮治疗的现行标准和未满足的治疗需求。本文进行回顾和摘录，供大家交流学习。

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  现行的痤疮管理标准

■ 欧洲指南推荐的各级痤疮治疗方案

虽然目前缺乏直接证据，但是有研究表明，阿达帕林治疗粉刺的疗效优于维A酸/异维A酸。由于存在产生耐药风险，欧洲指南不建议外用抗生素治疗粉刺，也不建议使用抗雄激素、口服抗生素、口服异维A酸或紫外线光疗。

对于轻中度丘疹型痤疮，强烈建议联合过氧化苯甲酰（BPO）+阿达帕林或BPO+克林霉素。同样有许多证据表明阿达帕林的疗效优于维A酸/异维A酸。不建议将外用抗生素作为单一疗法，也不推荐紫外线光疗、红霉素+锌的复方制剂或系统治疗（抗雄激素、抗生素和/或异维A酸）。

对于中度丘疹/脓疱型痤疮和重度的结节/囊肿型痤疮，推荐口服异维A酸，也可以使用口服抗生素+阿达帕林+BPO或口服抗生素+壬二酸。

对于严重丘疹/重度结节型痤疮，可以口服抗生素+阿达帕林。不建议选择外用药物作为单一疗法，也不建议选择口服抗生素、口服抗雄激素、可见光或紫外线光疗作为单一疗法。

■ 美国指南的分级治疗更为简易

对于轻度痤疮，一线治疗包括BPO、外用维A酸或局部联合治疗（BPO+抗生素和/或维A酸）。替代治疗是外用维A酸或BPO替代维A酸或外用氨苯砜。

对于中度痤疮，一线治疗为局部联合疗法（BPO +抗生素和/或维A酸）或口服抗生素+外用维A酸+ BPO±局部抗生素。替代治疗包括不同的联合疗法，口服抗生素的替换、联合口服避孕药或口服螺内酯（女性）或口服异维A酸。

对于重度痤疮，一线推荐是口服抗生素+局部联合疗法（BPO +抗生素和/或维A酸）或口服异维A酸。替代治疗是轮替口服抗生素，增加口服避孕药或口服螺内酯（女性）的联合使用，或口服异维A酸。

指南不建议对痤疮患者常规行微生物学检查，也不建议行内分泌学评估（例如雄激素分泌过剩）。

对于部分女性患者，建议使用含雌激素的口服避孕药和螺内酯联合治疗炎症性痤疮。口服糖皮质激素适用于重度炎症痤疮的早期治疗。

■ 全球痤疮治疗联盟划重点

全球联盟共识建议对于痤疮治疗的要点包括：

a）口服异维A酸治疗应持续到痤疮完全清除

b）孕妇、痤疮和炎症后色素沉着（PIH）患者可使用20%壬二酸乳膏或15%壬二酸凝胶

c）早期有效的治疗与干预对减少痤疮后瘢痕非常重要

d）不应将抗生素（局部或全身）作为单一疗法

e）大多数痤疮患者应进行维持治疗（外用维A酸±BPO）

根据痤疮的严重程度/类型，全球联盟共识同样给出了一些建议：

a. 轻度粉刺型痤疮：外用维A酸或含维A酸的复方制剂> BPO或壬二酸>水杨酸

b. 轻度丘疹/脓疱型痤疮：复方制剂或BPO或外用维A酸或壬二酸

c. 中度丘疹/脓疱型痤疮：首选复方制剂±激素疗法和/或口服抗生素（尤其是躯干受累者）

d. 重度痤疮：首选复方制剂+口服抗生素，替代治疗是增加口服异维A酸或口服激素

e. 重度结节和/或囊肿型痤疮：

• 男性：口服异维A酸或复方制剂+口服抗生素
• 女性：建议口服异维A酸+抗雄激素治疗或复方制剂+口服抗生素（可能为大剂量）和/或口服抗雄激素治疗

无论严重程度如何，都可以将外用维A酸±BPO用作维持治疗。如果治疗反应较差，可以采取其他多种措施，包括检查非药物相关问题（例如皮脂溢出、压力、饮食、致粉刺类皮肤护理产品），考虑改变治疗方法，检查患者依从性并询问是否有发生不良反应。

■ 指南与临床实践之间的距离

坚持治疗对于痤疮治疗的成功至关重要，疗效不佳也与治疗反应时间不足密切相关。每日1次的药物可让患者更好地坚持治疗。

维A酸类药物具有抗炎作用，可用于治疗和预防痤疮后瘢痕。尽管没有大型、前瞻性、多中心、随机、双盲、对照试验比较过痤疮治疗药物与安慰剂的效果，但化学药物（如水杨酸、丙酮酸或乙醇酸）确实可以用于治疗痤疮后瘢痕。

对于痤疮的管理，没有指导使用皮肤病学护肤品（如清洁剂、保湿剂、防晒产品等）的指南。但是日常护肤同样是治疗中非常重要的部分，尤其是对于管理治疗后的副作用和改善患者依从性这两个方面。护肤品可用于辅助控制痤疮患者的晒伤、维A酸造成的皮炎、脂溢性皮炎等。

没有针对不同皮肤类型的痤疮治疗指南。在有色皮肤患者中，炎性皮损会导致PIH和瘢痕的形成。一般来讲，皮肤光敏性越高，色素沉着和瘢痕就越严重。在痤疮治疗阶段更强有力地干预可能会减少有色皮肤患者的并发症。

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  讨论：痤疮患者待解决的需求

■ 流行病学和发病机制

在全球范围内，寻常痤疮影响着大约6.5亿人（占总人口的9%以上）。同时，寻常痤疮是青少年最常见的皮肤病。

研究者在不断探索痤疮的发病机制。如果对其进行简单的描述，它涉及四个主要的因素：a）毛囊皮脂腺导管角化异常；b）皮脂腺过度分泌脂质（或皮脂成分的改变）；c）痤疮丙酸杆菌增殖；d）炎性介质在皮肤中的释放。

传统上，人们认为微粉刺形成是痤疮病变发展的第一步，随后发展成闭合性粉刺、开放性粉刺或炎性皮损。不过，有研究表明，亚临床炎症发生在微粉刺形成之前，并且炎症性皮损也可能源于正常的皮肤。此外，即使皮损得以解决，炎症导致的色素沉着仍会持续，痤疮瘢痕中也发现炎性浸润现象。寻常痤疮病变进展的新观点如图1所示。在微粉刺形成之前，炎症可能就已经发生，将痤疮细分为炎症性和非炎症性做法有误。在痤疮病变的整个过程中，早期干预和维持治疗非常重要。

图1. 寻常痤疮皮损进展新视图。C. acnes：痤疮丙酸杆菌，Monocyte：单核白细胞，Inflammatory mediators：炎症介质，Neutrophil：中性粒细胞

■ 尽早干预才有可能避免瘢痕

痤疮和痤疮瘢痕会严重影响患者的生活质量，而痤疮瘢痕的治疗对医患都非常困难。

在轻度、中度和重度痤疮患者中，约有25%、50%和75%会发生痤疮瘢痕。研究已经证明在充分治疗之前，随着痤疮持续时间的延长，瘢痕形成的严重程度会显著增加，因此早期治疗痤疮至关重要。

最近一项关键研究分析了痤疮瘢痕的发病机制。有研究报道，83%的持续性瘢痕由炎症后皮损形成，16%由丘疹形成，而仅有1%由闭合性粉刺或脓疱形成。从原发皮损发展成瘢痕的平均周期为33天，长期皮损更有可能出现瘢痕。瘢痕由浅表性炎性皮损所致，而不仅仅是结节囊肿性痤疮，这项研究强调需要对不同类型的痤疮进行早期治疗以预防瘢痕形成。

■ 成人痤疮中女性的发病率更高

青春期痤疮对男孩的影响要大于女孩，但成人痤疮在女性发病率明显高于男性。大多数成人痤疮患者在青春期也有痤疮病史，约20%的人患有晚发型痤疮。

传统上，成人痤疮主要影响U区（下颌、下巴、脖子），成人相比青少年患者会发生更多的炎性皮损。在对374名女性痤疮患者（25-66岁）的研究中，有89.8%的面部皮损累及多个面部区域，有76.5%的面部皮损（炎性和非炎性病变）混合存在，仅11.2%的皮损局限于下颌区域。

幸运的是，有一系列有望解决痤疮瘢痕、有色皮肤痤疮、成年女性痤疮的治疗方法，这些内容我们将在下一部分中进行讨论。

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  针对待解决的需求，这里有新的治疗尝试

■ 炎症后色素沉着

PIH在有色皮肤人群中出现的比例更高。一项专门针对PIH的研究纳入68名PIH患者（其中91%由痤疮造成），他们随机接受每晚0.1%维A酸乳膏治疗，并持续40周。结果表明，在第40周，维A酸治疗组实现PIH逆转的患者显著多于对照组（58%与7%）。但是，同时有一半的患者发生了维A酸导致的皮炎。

 

■ 成年女性痤疮

一项持续12周的开放标签研究纳入68名有色皮肤成年女性痤疮患者，每日两次使用5.0%氨苯砜凝胶。在研究结束时，有43%的人认为自己的痤疮“清除或几乎清除”，并且没有发生与治疗相关的不良事件。

在一项研究者设盲的研究中，将55名中度痤疮的成年女性患者随机分组，其中两组服用15.0%壬二酸凝胶，分别持续9个月或3个月，另一组每日一次使用0.1%阿达帕林凝胶，持续9个月。在所有三个组中，炎症性皮损的平均数量从基线时的大约20个减少到12周时的大约12个。治疗时间持续9个月患者的疗效均可维持36周，而在3个月后停止壬二酸治疗的患者中，平均炎性皮损数量逐渐增加至16。在耐受性方面，在第6周和第12周时，阿达帕林组出现的干燥和脱屑现象明显多于壬二酸组。

在一项对70名成年女性痤疮患者的回顾性研究中，螺内酯≤150mg /天治疗6个月和12个月后，可减少面部炎症性皮损。

最近的一项综合性系统评价报道，高剂量螺内酯（每日200 mg）可显著减少炎性病变，副作用（尤其是月经不调）发生情况与剂量有关。不过此证据级别较低。

 

■ 痤疮瘢痕

在一项小型开放标签研究中，20例中重度、面部存在萎缩性瘢痕、先无活动性痤疮的患者每日用1次0.3%阿达帕林凝胶，持续4周，随后每日两次治疗并持续20周。大多数（78%）患者的萎缩性瘢痕有中度/完全改善，其他22%患者略有改善。

在最近一项研究者设盲的随机研究中，31例中度痤疮和萎缩性瘢痕患者每日1次在面部的一侧应用0.1%阿达帕林/ 2.5%BPO凝胶，另一侧应用对照品，持续6个月。对照品一侧的平均痤疮瘢痕计数有所增加（从10.9增加到13.6），但在治疗侧没有增加（从11.1增加到11.6）（p= 0.036）。在基线时，根据瘢痕整体评估（SGA）得出的结果，只有9.7%的患者为“几乎清除”，在治疗6个月时，这一比例上升至45.2%（p= 0.0032）。

使用类似的研究设计，67例中重度面部痤疮患者随机在一侧应用0.3%阿达帕林/2.5%BPO凝胶，另一侧应用对照品。由于阿达帕林药效更强，平均瘢痕计数随着治疗时间的增加而减少，而对照组则相反（图2）。24周后，与对照一侧相比，根据SGA评估为“清除/几乎清除”在治疗侧明显更多（32.9%对16.4%）。

图2. 与对照相比，0.3%阿达帕林/ 2.5%BPO凝胶治疗后的总萎缩性瘢痕计数相对于基线的平均百分比变化，A：阿达帕林，BPO：过氧化苯甲酰，*p＜0.001

 

总结 

欧美痤疮治疗指南、全球联盟共识提出治疗痤疮的一些重要建议，包括应该继续口服异维A酸直至完全清除痤疮，早期有效的治疗对减少瘢痕形成非常重要。

指南与临床实践之间确实存在差距，包括患者能否坚持治疗、预防瘢痕、皮肤美容、有色皮肤的差异和饮食等。

炎症贯穿整个痤疮的发展过程，它不仅是对痤疮丙酸杆菌大量增殖的反应，还是痤疮瘢痕形成的重要原因。尽早干预与治疗对于最小化甚至预防瘢痕的形成非常关键。

一些有关PIH、成年女性痤疮和痤疮瘢痕的当前或新兴治疗方法有待进一步研究，未来有望更好地服务临床，为患者解决更多治疗需求。

参考文献：

Gabriella Fabbrocini, Linda Stein Gold, Jerry Tan. Spotlight on acne. EMJ Dermatol. 2019. 7(Suppl 6): 2-11.

本文首发：医学界皮肤频道

本文作者：清心