第四节   继发性糖尿病

一、概述

（一）定义

继发性糖尿病是由于某些疾病过程限制胰岛素的分泌或削弱胰岛素的生理作用所引起的高血糖状态，一般病因明确，患病率低。

（二）病因分类（表1－2－4－1）

1．胰岛β细胞功能的遗传缺陷

（1）肝细胞核转录因子（HNF） 4α缺陷（MODY 1）

（2）葡萄糖激酶缺陷（MODY 2）

（3）肝细胞核转录因子（HNF） 1α缺陷（MODY 3）

（4）胰岛素启动子基因缺陷（IPF） 1缺陷（MODY 4）

（5）肝细胞核转录因子（HNF） 1β 缺陷（MODY 5）

（6）核转录因子D1基因突变NeuroD1（MODY6）

（7）线粒体DNA基因突变

（8）胰岛素原/胰岛素转化障碍

2．胰岛素作用的遗传缺陷

（1）A型胰岛素抵抗

（2）矮妖精综合征

（3）Rabson-Mendenhall综合征

（4）脂肪萎缩性糖尿病

3．胰腺外分泌疾病

（1）胰腺炎

（2）胰腺肿瘤

（3）胰腺囊性纤维化

（4）血色病

4．内分泌疾病

（1）皮质醇增多症

（2） 嗜铬细胞瘤

（3）胰高血糖素瘤

（4）生长抑素瘤

（5）醛固酮瘤

（6）甲状腺功能亢进症等

（7）肢端肥大症

5.药物诱导性糖尿病

β-肾上腺素能拮抗剂、肾上腺糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、钙离子通道阻滞剂（主要如硝苯吡啶）、苯妥英钠、戊双眯、灭鼠剂Vacor（N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素）α-干扰素等

6.感染

先天性风疹、巨细胞病毒、柯萨奇病毒等

7.罕见的免疫介导型糖尿病

胰岛素自身免疫综合征、黑棘皮病Ⅱ、“Stiff Man”综合征等

8.其它遗传病伴糖尿病

Down’s综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈症、Klinefelter综合征、Lawrence Moon Beidel综合征、肌强直性萎缩、卟啉病、Prader Willin综合征、Turner综合征、Wolfram综合征等

表1－2－4－1  继发性糖尿病的病因分类

二、诊断思路

（一）明确有无糖尿病；

（二）明确糖尿病的病因，确诊为继发性糖尿病；

（三）明确继发性糖尿病及其原发病的严重程度。

三、治疗原则

（一）针对高血糖的处理原则

1.糖尿病教育

2.自我血糖监测

3.糖尿病饮食

4.合理体育锻炼

5.胰岛素治疗

（二）积极治疗原发病

1. 胰腺源性糖尿病

（1）胰腺炎

在美国及其他西方国家，因胰腺炎所致的继发性糖尿病不足1％。而在热带地区，该患病率明显升高。约50％的急性胰腺炎患者可出现一过性高血糖，对于慢性无痛性胰腺炎而言，近50％的患者在病程20年内发展为继发性糖尿病，约25％～30％者可合并糖耐量受损（Insulin Intolerance Test，IGT）。如发生纤维钙化性胰腺炎，继发性DM的比率可达80％～90％。

慢性胰腺炎因胰腺实质反复或持续性炎症病变，胰腺呈广泛纤维化，引起胰腺外分泌部分及胰岛缺血、胰岛细胞萎缩，此可能是导致继发性DM的关键原因。

实验室检查发现血胰岛素和C肽水平依胰腺外分泌疾病严重程度而出现平行受损。急性胰腺炎患者基础或激发试验后血胰高糖素可升高，慢性胰腺炎者基础血胰高糖素可正常或升高，胰岛素低血糖试验则不被激发。对于某些伴有胰多肽（pancreatic polypeptide，PP）缺乏的慢性胰腺炎，可表现出肝胰岛素抵抗。

所有慢性胰腺炎患者都应进行血糖监测，必要时行糖耐量试验，做到早期诊断与控制糖尿病。早期患者予以磺脲类药物虽然有效，但仍需用胰岛素治疗，以达到控制血糖和保护残存胰岛功能的目的。通常，胰腺炎引起的继发性DM对胰岛素敏感而有效。

（2）胰腺癌

糖尿病是胰腺癌的继发症状或为胰腺癌的促发因素尚不明确。有研究通过Meta分析发现，糖尿病患者发生胰腺癌的危险性为对照组的2倍，另有前瞻性调查亦发现，血糖水平与胰腺癌患病率正相关。糖尿病高血糖本身或代谢异常的众多因素如高胰岛素血症、高血脂等是否成为胰腺癌的促发因素还有待证实。通过临床观察发现，部分胰腺癌患者以糖尿病症状起病，血糖升高早于胰腺癌的主要症状如消瘦、腹痛、黄疸等出现之前。

胰腺癌者血糖波动大，需选用胰岛素治疗。胰腺切除后患者需终身使用胰岛素替代。

（3）胰腺纤维钙化性糖尿病

该病为非酒精性慢性胰腺钙化所致的糖尿病，具有家族聚集倾向。病理可表现为胰腺体积缩小，腺体萎缩和纤维化，伴有胰腺导管扩张、变薄，胰总管可见多发性结石。

胰腺纤维钙化性糖尿病高血糖状态严重，血糖一般15mmol/L～20mmol/L。凡出现腹痛、胰腺结石伴有血糖升高的患者，应考虑本病的可能。约80％的患者需要使用胰岛素治疗，少数患者磺脲类药物有效。治疗反应与患者C肽水平有关，较少有胰岛素抵抗存在。胰腺病变严重者考虑手术治疗。

（4）胰腺囊性纤维化

囊性纤维化（Cystic fibrosis，CF）属常染色体隐性遗传性疾病，可导致慢性进行性肺损伤和胰腺囊性纤维化，胰腺外分泌及内分泌功能均可受损。目前发现，该病与囊性纤维跨膜转导调节子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator CFTR）基因突变有关。胰岛病理显示淀粉样变，胰岛β细胞体积缩小。约50％患者可出现继发性糖尿病或IGT。

2. 内分泌疾病所致糖尿病

（1）皮质醇增多症

皮质醇增多症是由于多种病因导致肾上腺分泌过多糖皮质激素所致。糖皮质激素是胰岛素拮抗激素，对肝、脂肪、肌肉组织具有不同的作用。在肝脏，糖皮质激素可促进脂肪分解，促进肝糖异生。皮质醇可诱导脂肪组织中甘油三脂分解，加速脂肪重分布。在肌肉组织中，葡萄糖利用率下降，细胞分解加速，形成大量氨基酸，后者作为糖异生原料，参与肝、肾组织糖异生。

约75％～80％的库欣综合征患者可出现糖耐量减低，但明显糖尿病者仅占10％～15％，几乎所有患者均伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗。此外，患者可表现为高血压、水牛背、满月脸、皮肤痤疮、多血质等糖皮质激素增多的典型临床表现。与皮质醇增多有关的糖尿病一般无酮症倾向，高皮质醇血症纠正后大部分糖尿病可治愈，部分患者可发展为永久性糖尿病。

（2）肾上腺皮质功能减退性糖尿病

因自身免疫机制的存在，约10％的自身免疫性肾上腺皮质功能减退症合并糖尿病，主要为1型糖尿病，患者体内可检测到胰岛细胞自身抗体的存在。糖尿病患者出现肾上腺皮质功能减退症后，胰岛素的原剂量锐减，胰岛素敏感性显著增加，患者可出现低血糖。予以糖皮质激素替代后，胰岛素使用剂量恢复。

（3）巨人症或肢端肥大症合并糖尿病

巨人症或肢端肥大症伴有的高血糖症是因垂体生长激素（GrowthHormone，GH）瘤或分泌GH的细胞过度增生所致的内分泌代谢紊乱症状。约60％～70％的GH瘤患者可出现糖耐量异常，发生糖尿病的比率约为10％～30％。患者可出现明显的高胰岛素血症及胰岛素抵抗，肝脏及外周组织葡萄糖处理能力下降。

GH出现糖尿病者使用胰岛素治疗不敏感，胰岛素剂量偏大。GH瘤根治后数周内胰岛素用量逐渐减少，血糖下降，高胰岛素血症亦随之缓解。

（4）嗜铬细胞瘤与糖尿病

70％嗜铬细胞瘤患者伴有糖耐量异常。造成糖耐量异常的机制如下：1）α2-受体抑制胰岛素的释放；2）儿茶酚胺可促进肝糖原、肌糖原分解加速，促进糖异生；3）脂肪分解加速。出现糖尿病及酮症酸中毒者少见。α受体阻滞剂酚妥拉明或苯苄氨可提高糖耐量，促进胰岛素分泌。手术切除瘤体，可使血糖在数周至数月内恢复。

（5）甲状腺功能亢进症与糖尿病

甲状腺功能起亢进症（甲亢）可导致糖、脂肪 、蛋白质代谢的紊乱，包括蛋白质和脂肪分解加速、糖原分解增加、糖异生增强以及酮体生成增加。甲亢患者胰岛素清除率增加约40％，糖耐量异常的发生率约30％～50％。此外，Graves甲亢还可与1型DM伴发，酮症酸中毒可能是1型DM合并甲亢的首发症状。在甲亢有效治疗后，糖代谢紊乱好转，胰岛素需要量减少。

（6）胰高糖素瘤

胰高糖素瘤（glucagonoma）为分泌胰高糖素的胰岛A细胞肿瘤，中年女性多见，常为恶性，少数为良性，早期可伴肝转移。

1）临床表现如下：①皮肤损害：表现为反复多部位对称性坏死性游走红斑，可发生在任何部位，多见于臀部、下腹、会阴、肢体远端、腹股沟、阴囊等。皮损由红斑开始，随后发展为水泡破裂，糜烂，渗出结痂；②血糖升高的表现：患者常有轻度糖尿病或糖耐量异常，可用饮食控制和口服降糖药治疗，少数需胰岛素治疗，无发生酮症酸中毒倾向；③其他表现：可有恶心、舌炎、口角炎、静脉血栓形成、体重减轻、贫血、精神紊乱（如抑郁症）等。有些患者腹泻明显，这是由胰高糖素对小肠粘膜的分泌作用（减少水和电解质的吸收，增加其分泌）所致；④血胰高糖素水平显著升高，常超过1000ng/L；⑤影响学检查 ：腹部B超、CT或MRI对肿瘤定位及发现转移灶有帮助，选择性腹腔动脉造影对定位诊断帮助最大，是显示胰腺肿瘤及肝转移的最好方法。

2）治疗：手术切除肿瘤是治疗本病的根本方法。肿瘤一经切除，血浆胰高糖素、血糖、氨基酸水平可完全恢复正常，皮损可在术后数日内改善。偶尔肿瘤破坏胰腺的大部分，需大剂量胰岛素治疗糖尿病。

3. 药物诱导性糖尿病（表1－2－4－2）

种类

胰岛素分泌功能受损

胰岛素作用受损

作用评价

噻嗪类

+

±

对2型DM血糖影响明显；与β受体阻滞剂合用血糖受损更明显

襻利尿剂

+

可能引起糖耐量异常

β-受体阻滞剂

+

+

影响糖耐量，可使2型DM血糖恶化

糖皮质激素

－

+

高血糖出现与糖皮质激素剂量相关

蛋白质合成激素和雄激素

－

+

可能引起糖耐量异常

口服避孕药

－

+

大剂量雌激素可引起高血糖

二氮嗪

+

+

短期注射可引起高血糖

环胞菌素

+

+

与糖皮质激素合用可加重糖耐量受损

喷他脒

+

使用初期低血糖，数周后转为高血糖

利福平

－

－

增加肠道葡萄糖吸收，轻度餐后高血糖

苯妥英钠

+

－

破坏β细胞，引起高血糖

表1－2－4－2  影响糖耐量的药物

（1）糖皮质激素

糖皮质激素诱导高血糖与药物使用剂量明显相关。即使血糖正常的个体，给予强的松30mg/天，短时间内即可出现血糖升高，血胰岛素水平明显增加。长期使用皮质激素者，糖耐量受损的发生率为14％～28％。糖尿病患者使用糖皮质激素治疗时，可加剧高血糖状态，需适时调整降糖药物或胰岛素剂量，并应严密监测血糖。

（2）利尿剂与β－肾上腺能受体阻滞剂

利尿剂如噻嗪类利尿剂或呋噻米可引起糖耐量异常和糖尿病，血糖受损程度亦是剂量相关性的，停药后可逆，其机理未明，可能与胰岛素抵抗有关，也可能与利尿剂过度排钾，导致钾通道异常，影响胰岛素分泌有关。

β－肾上腺能受体阻滞剂可因增加肝糖原和肌糖原分解，刺激胰岛素分泌，加重胰岛素抵抗而使服药患者发生糖尿病的风险增加，予以β－受体阻滞剂使用3年～6年，糖尿病危险性上升28％。当噻嗪类利尿剂与β－受体阻滞剂联合使用时，糖耐量异常的发生率更为升高。因此，2型DM患者应避免两种药物联合应用。

（3）其他药物对血糖的影响

镇静类药物：吗啡和其他鸦片类药物可诱导人胰岛可产生β内啡肽和脑啡肽，后者能刺激胰高糖素的大量分泌，因而升高血糖。此外，长期服用安定类药物，DM危险性亦明显增加。

口服避孕药：性激素影响糖代谢的机制与糖皮质激素相似，也是通过受体后作用。长期口服避孕药的妇女血糖异常的可能性增加4％～35％，且存在剂量依赖性。1型DM育龄妇女可使用小剂量口服避孕药，而对2型DM或有妊娠糖尿病病史者，不推荐使用避孕药。

饮酒：中量以下饮酒者（1～3杯/天）可增加胰岛素的敏感性，但长期大量酗酒（＞3杯/天）可促使男性DM危险性增加。

4. 先天性遗传性疾病伴糖尿病

约50种先天性遗传性疾病可伴有糖耐量异常或合并糖尿病，这些疾病包括Down’s综合征、Klinefelter 综合征，Turner 综合征等。在机理上这些疾病伴发的血糖异常与胰岛素分泌缺陷，或存在胰岛素抵抗因素，如受体及受体后缺陷有关。

（1）线粒体性糖尿病

线粒体性糖尿病为线粒体基因突变致细胞内氧化磷酸化障碍，引起糖代谢障碍性疾病。常见突变位点为线粒体 tRNALeu（UUR） 3243A→G突变，导致供能不足所致，尤其ATP 需要愈高的组织，如神经、骨骼肌、心肌、视网膜、肾、胰岛细胞内线粒体基因突变， 易引起临床表现。

本病的临床特点多具异质性，共同特点如下：1）均为母系遗传，子代基因变异率有高于母代趋势，故发病年龄可明显早于母代；2）神经性耳聋：60%以上的患者伴不同程度的听力障碍呈高频听力损害，累及耳蜗，听力受损程度不等。耳聋可发生在糖尿病之前或之后，通常是双侧的，严重程度与糖尿病亦不相关，而随年龄增长呈进行性听力下降；3）非肥胖：绝大部分患者为正常或消瘦体型；4）发病早：大多数患者发病年龄 ≤45岁，最早在 10岁前起病，但亦可迟至80多岁后发病；5）胰岛β细胞分泌功能呈进行性衰退，而胰岛素抵抗多不明显；6）其他合并症：①神经肌肉病变：患者可有 MEALS综合征的表现如癫痫、脑卒中样发作、小脑共济失调、肌无力、肌萎缩、血乳酸增高等；②心肌：表现为心肌病、传导阻滞等；③视网膜：不典型色素性视网膜病变，视网膜呈颗粒状“胡椒与盐”样外观，某些区域有色素上皮萎缩，视力多不受影响；7）确诊有赖于基因诊断。

治疗措施包括：1）已确诊的患者在可能的条件下应尽早使用胰岛素治疗；2）由于患者体型偏瘦伴能量合成不足，不宜严格限制饮食，以免造成营养不良及加重病情；3）肌肉细胞 ATP合成减少，葡萄糖氧化不足，患者容易发生肌肉乳酸堆积，有发生乳酸性酸中毒的倾向，故不宜剧烈运动，并且要避免应用双胍类药物；4）辅酶 Q10是呼吸链的载体，还原后又成为抗氧化剂，可能防止自由基对线粒体膜蛋白及 DNA的氧化损害。

（2）Wolfram综合征

Wolfram属于常染色体隐性遗传性糖尿病，患者父母多属近亲结婚，常在儿童期发病，多表现为 1型糖尿病，致病基因WFSI位于染色体 4p16.1或 4q22.4，患者多出现尿崩症－糖尿病－视神经萎缩－耳聋（DIDMOAD）等临床表现，患者可伴有情感障碍，出现精神异常。降糖治疗予以胰岛素。

（3）矮妖精综合征

约1/3患者父母近亲婚配，染色体检查发现异常。常见临床表现如下：1、特殊体貌：丑陋面容、两眼间距增宽、多毛，皮下脂肪萎缩、黑棘皮征、宫内及出生后发育迟缓。2、血糖异常，空腹及餐后高血糖；3、胰岛细胞增生，机体对胰岛素不敏感，表现为胰岛素受体数目或亲和力下降。治疗：目前尚无有效治疗，患儿多在1岁内夭折。

（4）Laron综合征

本病为GH受体突变所致的原发性GH抵抗综合征。本病主要临床表现为：1）身材矮小；2）血GH升高，而血胰岛素样生长因子－1（IGF－1）水平降低；3）婴幼儿期易出现低血糖，青春期后（发育延迟）渐缓解，可出现胰岛素抵抗。本病IGF1治疗有效。

（5）黑棘皮综合征

又称为假性黑色棘皮病，可分为A型和B型两种。A型胰岛素抵抗综合征是由原发的胰岛素受体基因突变造成的一种严重胰岛素抵抗综合征，临床表现为极度胰岛素抵抗，高胰岛素血症伴或不伴糖耐量减低，黑棘皮，卵巢雄激素过多等。B型胰岛素抵抗综合征是指胰岛素受体自身抗体所致的胰岛素抵抗，主要表现为难控制的糖尿病，黑棘皮，卵巢雄激素过多，多数患者有系统性的自身免疫性疾病。治疗主要包括是改善胰岛素抵抗及降低高胰岛素血症，纠正肥胖，恢复正常体重。主要包括饮食、运动和药物治疗三方面。药物治疗可选用双胍类或噻唑烷二酮类药物以增加胰岛素敏感性。

附：继发性糖尿病诊治流程（图1－2－4－1）

图1－2－4－1  继发性糖尿病诊治流程

参考文献

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Lynn S1, BorthwickGM , Charnley RM , et al. 2003. Heteroplasmic ratio of the A3243G mitochondrial DNA mutation in single pancreatic beta cells Diabetologia , 46:296～299.