Molecular Psychiatry：星形胶质细胞Ca2+信号在抑郁中的重要作用

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2023年9月29日马德里卡哈尔研究所Gertrudis Perea研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表“Dysfunctional serotonergic neuron-astrocyte signaling in depressive-like states”，揭示了抑郁样状态下的5羟色胺能神经元-星形胶质细胞信号通路功能失调。

星形胶质细胞在大脑内稳态中起着至关重要的作用，是神经元和突触生理学的调节元件。在重度抑郁症患者（MDD）中已经发现了星形胶质细胞的改变；然而，星形胶质细胞Ca²⁺信号在MDD中的后果尚不清楚。在这里，作者发现皮质酮处理的幼年小鼠在静息条件下和社会互动中都显示了mPFC中星形细胞Ca²⁺动力学的改变，这与小鼠行为的改变相一致。此外，皮质小鼠在mPFC星形胶质细胞中显示出5-HT介导的Ca²⁺信号通路减少，而在第2/3层mPFC神经元中显示出异常的5-HT驱动的突触可塑性。在幼稚动物中，星形胶质细胞Ca²⁺信号通路的下调模拟了皮质酮小鼠的突触缺陷。值得注意的是，增强星形胶质细胞Ca²⁺信号可以恢复到控制水平的情绪和认知能力。本研究强调了星形胶质细胞Ca²⁺信号在脑回路和行为的稳态控制中的重要作用，也揭示了其对抑郁样状态的潜在治疗价值。

图一 皮质酮小鼠社会互动过程中星形细胞Ca²⁺动态的改变

慢性应激和HPA轴的激活可诱导各种与抑郁症状平行的行为反应。此外，通过口服应激激素皮质酮治疗的小鼠再现了快感缺乏和无助样的行为，慢性抗抑郁治疗可缓解。作者使用了幼年小鼠的慢性皮质酮治疗来评估慢性应激对星形胶质细胞Ca²⁺信号通路的影响。矿场和强迫游泳等一系列行为学实验表明早期应激的动物表现出焦虑样行为增加，空间记忆减少和社交障碍增加。然后，作者证实了口服会导致头发皮质酮沉积水平的增加不影响皮质酮血清水平，减少强迫游泳试验中不动时间的增加，表明皮质治疗在年轻小鼠中诱导抑郁样行为的有效性。接下来，分析了这种治疗对星形胶质细胞Ca²⁺信号的影响，记录了小鼠和皮质酮小鼠体内mPFC的Ca²⁺活性。2-3周后，光纤记录Ca²⁺反应，在旷场实验中，皮质酮小鼠显示出更快的星形胶质细胞Ca²⁺信号，星形胶质细胞静息Ca²⁺水平在小鼠和皮质酮小鼠之间没有显著差异。这些数据表明，星形胶质细胞在抑郁样条件下显示出功能失调的细胞内Ca²⁺信号。由于抑郁对社会行为有重要影响，作者证实了皮质酮小鼠在三箱社交测试中表现出这种社会障碍。在社会测试中记录了星形细胞的Ca²⁺，与对照组相比，皮质酮小鼠在小鼠探索过程中显示星形细胞Ca²⁺活性降低，社会互动过程中Ca²⁺荧光信号减少。结果表明，抑郁样行为诱导了对mPFC星形胶质细胞中基线活动和社交参与行为的细胞内Ca²⁺的影响。

图二 皮质酮小鼠自发和5-HT诱发的星形胶质细胞Ca²⁺信号

5-HT系统的功能障碍与抑郁症等情绪障碍有关。由于星形胶质细胞表达转运体和受体来感知5-羟色胺能传递，作者继续分析了5-HT局部刺激诱导的小鼠和皮质酮小鼠的星形胶质细胞Ca²⁺反应。小鼠和皮质酮小鼠的星形胶质细胞之间存在显著差异。接下来，结果表明皮质酮小鼠中星形胶质细胞Ca²⁺信号通路的功能失调，以及5-HT驱动的星形胶质细胞反应的选择性下调。Ca²⁺信号通路与星形胶质细胞释放活性物质有关，如谷氨酸、ATP等，它们影响功能和结构上的突触活性和行为。星形胶质细胞可刺激神经元NMDA受体的激活，诱导缓慢的向内电流，并调节神经元的兴奋性。在这里，作者分析了mPFC星形胶质细胞在初始条件下和皮质酮条件下诱导mPFC第2/3层主细胞中SICs的能力。此外，皮质酮-神经元在静息条件下表现出SIC频率的升高，这可能与皮质酮小鼠星形胶质细胞中Ca²⁺增加有关。这些数据表明，在抑郁样行为中，不仅是自发的活动，而且5-HT参与的星形胶质细胞Ca²⁺信号通路和胶质细胞传递也受到了损害。在5-HT系统的不同受体中，来自mPFC的星形胶质细胞表达5-HT2受体，包括2A、2B和2C，它们与IP3细胞内信号偶联，这是触发星形胶质细胞细胞内Ca²⁺升高的主要途径之一。因此，作者评估了这些受体在5-HT驱动的星形胶质细胞反应中的作用。对不同的5-HT2受体亚型进行选择性拮抗剂阻断，5-HT2A的酮色林，5-HT2B的RS127445和5-HT2C的RS102221都导致星形胶质细胞5-HT驱动的Ca²⁺信号的幅度和频率显著降低，表明不仅涉及星形胶质细胞Ca²⁺动态的重要变化，还影响5-HT信号。

图三 在抑郁样条件下，mPFC异常的5-HT驱动突触可塑性

抑郁样状态会破坏兴奋性突触传递和突触可塑性。突触传递和可塑性受到5-羟色胺能信号的严格调控，这与重要的生理过程有关，如睡眠、体温、食欲、疼痛和运动活动。接下来，作者进一步分析了皮质酮处理对mPFC中5-HT驱动的突触反应的影响。第2/3层是前额叶皮层的主要皮层内处理层，对压力和精神疾病很敏感因此，从mPFC脑切片的第2/3层细胞中记录了兴奋性突触传递。光激活mPFC中DRN-EPSC投射轴突可诱导mPFC神经元。5-HT的存在可以影响微型兴奋性突触反应，降低突触事件发生的频率，证实了5-HT驱动的突触可塑性在抑郁状态发生改变。星形胶质细胞通过调节突触的结构和生理特征，已被证明在控制突触传递和可塑性方面发挥了关键作用。因此，作者评估了星形胶质细胞是否可能有助于5-HT驱动的突触可塑性。神经元记录显示，在5-HT刺激后，EPSC振幅显著持续下降，表明星形细胞Ca²⁺信号在5-HT介导的皮层回路突触可塑性中的关键作用。

图四 增强mPFC中星形胶质细胞Ca²⁺信号可改善皮质酮小鼠的行为缺陷

除了情绪和情感反应外，MDD还会损害与注意力、执行功能、学习和记忆相关过程相关的认知能力。星形胶质细胞Ca²⁺信号通路和胶质细胞传递的改变已被证明会影响执行功能，如恐惧相关行为、决策和工作记忆任务。因此，作者研究了增强星形胶质细胞内Ca²⁺信号是否可能对皮质酮-小鼠的行为表现有显著影响。接下来，作者对之前注射过mPFC中AAV5-GFAP-hm3D-mCherry的皮质酮小鼠进行行为测试，选择性激活mPFC星形胶质细胞改善了动物绝望和焦虑样水平。此外，通过选择性激活皮质酮小鼠的mPFC星形胶质细胞。因此，对mPFC中星形胶质细胞Ca²⁺信号通路的操纵能够抵消皮质酮诱导小鼠所表现出的抑郁样行为。AIDA（一种mGluR1的选择性拮抗剂）给药阻断了皮质酮小鼠行为反应的改善，支持了星形胶质细胞谷氨酸能信号与认知能力之间的密切关系。此外，CNO刺激后，表达星形细胞的小鼠表现的改变并没有被AIDA所改变。总之，这些数据揭示了星形胶质细胞Ca²⁺信号与动物行为之间高度相关。

总的来说，本研究揭示了星形胶质细胞在健康和应激诱导的抑郁样表型中对Ca²⁺水平的自上而下的执行功能调控。此外，作者的研究揭示了星形胶质细胞作为开发这些神经系统疾病的改进治疗方法的靶点的潜在价值。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-023-02269-8

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