抗战胜利后，河南大学从陕西回迁开封，脱离战火后的发展速度相当惊人。随着国立黄河水专并入河大，河南大学办校实力有了进一步发展。当时河大各学科带头人均是海外归国博士，不少学科带头人还是外享誉国内外学界的专家。
（河大临时校址苏州留院）
此时，河南大学拥有了6个学院16个系，学生3000多人，三个校区包括：本部校区、南关校区与鼓楼医学院和门诊驻地，成为当时华北地区院系最多、校园规模最大的学校。
但仅仅三年之后，1948年5月，河大再次嗅到了战火的味道，再次面临一场艰难抉择。当时的解放军势如破竹，国民党军节节败退。担心失去这所在北方负有盛名的综合性大学，国民党政府的教育部长朱家骅提出了河大南迁苏州的建议。
解放军于1948年6月17日包围了开封，18日晚开始攻城，大约21日前后，第一次解放开封战役已近尾声，国民党军只剩少数下残军盘踞龙亭顽抗。
解放军第一次进入开封城时，前线司令部和政治部随即发布了一道紧急命令，题为《保护河南大学令》被贴在学校门口和市中心相国寺等处，强调：“河南大学为开封最高学府，其一切图书、仪器、建筑、设备均应妥加保护，降令城防部队严加保护外特许该校师生组织临时纠察队负责看管，以免招致损失及破坏，凡我军民不得擅自入内，不得有任何破坏偷窃行为，违者定予严惩不贷。”
解放军进入开封以后，国民党军于20日、21日两日轰炸开封，为使民众少受伤亡，解放军在打开四方城门让古城居民出城后，于6月26日撤出开封。后来的拉锯战中，解放军又两进两出开封城。
古城被战火摧残得满目疮痍，但河大校园竟然毫发无损。战争的双方都将河大作为重点保护对象，偌大的校园甚至图书、仪器都没有一件丢失。
但“老城性格”显著的开封人，终究乱了方寸，人心躁动、谣言四起，惶惶不可终日。在战火中出城逃难的一批河大师生，听到有人沿途喊话：“教育部贴布告了！”、“河南大学迁校苏州了！”、“河南大学在徐州设有接待站！”。
这些在城外甚至露宿野地的学生，有的背着简单的铺盖卷、有的学生只身逃命一无所有。就在没吃没喝、身无分文的情况下，他们就这样成群结队跟着喊话所指示的方向，沿着铁路向东走、向东走！听说有的甚至步行到徐州。
第一次解放开封期间的6月22日到24日，《中国时报》的郭海长、刘国明等昼夜奔波，组织报社人员及文化教育进步人士向解放区撤退。河大教授嵇文甫、王毅斋、李俊甫、赵俪生、苏金伞、罗绳武等都全家离汴。24日下午，奔向解放区的开封文化教育界人士在大金台旅社门前集中。解放军前线司令部为这一行74人准备了两辆大卡车。
车行至襄城，刘伯承、陈毅、陈赓三位解放军将领接见了大家。28日大家到达鲁山。鲁山是豫西区党委和行署驻地。6月24日，从开封徒步出发的河大、北仓女中等校师生组成两个学生大队287人，在解放军的保护下，于7月9日到达中共中央中原局、中原军区驻地宝丰。
中原局提出，想在这些河大师生基础上创办中原大学。于是安排嵇文甫、王毅斋、罗绳武、刘国明等参与筹办。7月10日成立了中原大学校筹委会。陈毅、张际春、刘子久、嵇文甫、王毅斋、张柏园、罗绳武7人为委员，陈毅为主任委员，刘子久、嵇文甫、王毅斋为副主任委员。
1948年8月1日，中原大学正式成立，8月7日正式上课，12月10日迁回开封河大原址。1949年7月中原大学除医学院、教育系师训班和河南行政学院900名师生留在河大校址外，其余随中原局迁至武汉办学。这所学校日后成为今天的中南财经政法大学的前身和华中师范大学的主要基础。
（中原大学旧址）
在1948年，除了奔向国共双方阵营的少数，校园里还有3200余名师生，他们多半是拖家带口的教职员工，离开了学校他们一无所有。而国民党政府则下达通牒说，如果9月1日不到苏州报到，便停发薪金和助学金取消学籍。
当时大部分河大学生是公费生，他们不仅要考虑生存问题，还有学业，不愿半途而废。徘徊无计中，又传来了校长姚从吾从苏州传来的迁校通知。从1948年6月至9月，河南大学在职在校的师生员工，在南京教育部停发吃饭钱的强制命令挟持下，陆续抵达苏州。
当然，也不排除一些人追随河大南迁苏州，是出于政治原因或向往江南的鱼米之乡。1948年6月29日《苏州明报》以“河南大学受难同学昨日分批来苏－已勘定留园为校址”为标题报道了这一历史事件：
“……该校学生千余名，步行至徐州，乘车转京，沿途流离颠沛，备极辛艰，更以逃出时仓促，行李被褥皆未及时携带，教育部当局为抢救战区学生，曾决定就该校迁至苏州无锡两地，每人每日由教育部发放贷膳金六十万元，东吴旅馆一O二号为河南大学临时办事处，办理来归学生之登记，昨据赵冰清称，该校校长姚从吾本日来电，谓连日偕秘书吴相湘向教育部接洽，朱部长已允拨发款项。”
南迁到苏州的河大，寻觅到沧浪亭河南会馆、通和坊湖南会馆、顾家祠堂、怡园等六处校舍。随后，学校又在苏州、南京、上海等地聘请师资，著名学者钱穆、郭绍虞都是在此时出任河大教授。学校从上海、北平购置的图书，以及教育部配备的器材仪器，也先后运抵苏州，学校的教学工作逐渐步入正轨。
解放军撤离开封后，国民党又占领了开封，要求河大返回开封的请愿书递到了南京。当年9月，国民党当局的河南省参议会第八次驻委会提出议案，请河南大学迁回开封。新任河南省主席张轸去南京述职时又一次提出了这一请求。
但南京教育部迟迟不予答复河大也因“一切校具将赶置就绪，校舍问题亦大致解决，仓促迁回势必影响新学期教学”而错过回迁。 1948年底，河大校长姚从吾辞职去了台湾，南京教育部任命教务长郝象吾代理校务，郝象吾请张静吾、马非百两位教授组成“三人小组”，共同管理学校。1949年3月，“三人小组”与学生自治会产生分歧，觉得无法解决种种难题，在怡园校部贴出告示，宣布辞职、离校。
这个突如其来的状况，使河大顿时陷入群龙无首的局面。此时局势动荡，如果不能凝聚人心，学校将面临瓦解危险。沪宁中共地下党组织得知情况，立即做出指示：河大绝对不能在苏州解散，采取积极措施，保护这所高等学校。在地下党与学校学生自治会、教授会、职员会等多方努力下，终于保证了学校在苏州解放前期不乱不散。
学校民主选举了新一届校委会。苏州解放后，河大校委会当即接受解放军苏州军管会和平接管。苏州解放之际，正是用人之际，河大600毕业生和一大批在校生参军参干。1949年7月2日，河大六个学院基本完整的教学班子和部分学生，终于登上“专列”，北归中原。
2012年，不少来自台湾的河大校友重回开封母校参加百年校庆，半个多世纪前的那段南迁历史令人唏嘘不已，折枝成林的“河大基因”生生不息。
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