4个概念新动向+6大重磅研究+临床管理经验，不容错过的干货内容，快快收藏！
间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），亦称弥漫性肺实质疾病（Diffuse parenchymal lung disease，DPLD）：是一组以肺泡壁和肺泡腔具有不同形式和程度的炎症和纤维化为特征性病理改变，以进行性呼吸困难和胸部影像呈广泛分布的浸润影为主要临床表现的弥漫性肺疾病的总称。
2022年5月27日，在上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科70周年学术纪念高峰论坛上，来自郑州大学第一附属医院呼吸病医院的张国俊教授，为我们带来了关于《ILD新进展及管理分享》的精彩讲座，涵盖ILD概述及新概念、ILD研究新进展和ILD管理分享三个部分，一起来学习吧~
ILD新概念？
ILD通常累及肺泡壁和肺泡腔、毗邻小血管、气管等，病变特征为炎症和纤维化，但形式和程度不定，在早期发病时可以共存，临床以呼吸困难、胸部影像广泛浸润影、DLCO降低为主要特征，作为一组疾病的总称，由许多已知或未知原因引起，病因约200多种，十分复杂，因此，明确ILD的各类分型具有临床意义。
图1：ILD概述
那么，ILD的概念新动向有哪些呢？张国俊教授为我们总结4点如下：
①肺间质异常（interstitial lung abnormalities，ILA）：临床上没有怀疑ILD的患者中肺间质存在潜在的特异性CT表现。
②不可逆肺纤维化（irreversible pulmonary fibrosis，IPF）：有研究者将既往的特发性肺纤维化定义为多种病因所致的不可逆肺纤维化，因此特发性肺纤维化可能是许多ILD的不可逆肺纤维化的表现，不再是「特发性」和独立性疾病。
③进展性纤维化性间质性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung disease，PF-ILD）或具有进行性表型的慢性纤维化性肺疾病（chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype），近几年受到重点关注。
图2：PF-ILD
④快速进展的间质性肺疾病（rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）：部分MDA5+皮肌炎患者短期内会出现急性、快速进展型弥漫性肺损伤、呼吸衰竭，预后极差。
6大进展，你都知道吗？
①在大剂量糖皮质激素基础上加用静脉注射环磷酰胺不能降低IPF急性加重患者的全因死亡率
目前IPF急性加重有效治疗证据很少，这是一项2022年发表的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验[1]，旨在评估环磷酰胺静脉注射加大剂量甲强龙在IPF急性加重中的疗效和安全性。
研究纳入来自法国31家医院的IPF急性加重和疑似IPF急性加重成年患者，接受机械通气、有活动性感染、有活动性癌症或登记在肺移植等待名单上的患者被排除在外。依据严重程度分层后，以1：1的比例随机分配为两组，所有患者均接受标准化大剂量糖皮质激素治疗。主要终点是3个月的全因死亡率。
（n=60）第0、15、30、60天接受环磷酰胺（600 mg/m2）（同时使用预防出血性膀胱炎药物）。
（n=59）第0、15、30、60天接受安慰剂。
结果发现：
3个月死亡风险与接受的治疗无关，基线使用抗纤维化药物的患者死亡风险更低。
6个月时，两组之间的不良事件的比例（包括感染）没有差异。
感染是主要的不良事件——环磷酰胺组60例中20例（33%），而安慰剂组59例中21例（36%）。
在IPF急性加重的患者中，在糖皮质激素中加入静脉注射环磷酰胺会增加3个月的死亡率，6个月死亡率相似。
图3：超过12月时的生存率
对于IPF急性加重的患者，糖皮质激素+静脉注射环磷酰胺增加了3个月死亡率。这些发现提供了针对这类患者使用静脉注射环磷酰胺的反对证据。
②复方新诺明或多西环素不能显著缩短非选择性呼吸道住院或死亡的时间
既往研究表明，肺微生物的改变可能与IPF的疾病进展相关，IPF的急性加重与细菌负荷增加有关。这项研究[2]旨在评价抗菌药物治疗对临床疗效的影响。
计划时间是从2017年8月到2019年6月，最终随访时间为2020年1月，对象为美国35个地点共513名40岁以上的患者，按1：1的比例随机接受抗菌药物（n=254）或常规护理（n=259）。
抗菌药物包括复方新诺明（甲氧苄啶160 mg/磺胺甲恶唑800 mg，每日两次，外加叶酸5 mg，每日一次，n=128）或多西环素（如果体重＜50 kg，每日一次100 mg；如果体重50 kg，每日两次100 mg，n=126）。
常规护理组未使用安慰剂。
主要终点是首次非选择性呼吸系统原因住院时间或全因死亡率。研究结果十分有意思：
两组（加用抗菌剂组VS.单护理组）发生率在5%或以上的严重不良事件包括呼吸系统事件（16.5%；10.0%）和感染（2.8%；6.6%）。
预先指定的抗菌剂（复方新诺明与多西环素）对主要终点的影响之间没有统计学意义。
图4：研究结果
研究表明，成人IPF患者中，与单独常规护理相比，增加复方新诺明或多西环素治疗并不能显著缩短非选择性呼吸道住院或死亡的时间，这些发现不支持使用这些抗生素治疗潜在疾病。
③3个月内的FVC变化：IPF适应性临床试验的替代终点
治疗IPF药物临床试验的最佳试验终点仍不明确，更早的终点可以在适应性试验设计中评估更多的疗法。这项研究[3]旨在探索FVC、DLCO和六分钟步行距离的短期变化是否可以作为加速IPF试验的早期替代终点。
选择2005年至2014年间发表的多中心随机对照试验的数据进行Meta分析。
安慰剂队列：10项RCT研究，共1819名参与者。
抗纤维化药物队列：六项RCT研究，共1684人（ASCEND，CAPACITY1，CAPACITY2，INPULSIS-1，INPULSIS-2，TOMORROW）。
图5：研究结果
结果显示，安慰剂组在3个月变化的分析中，FVC%pred每下降2.5%，死亡率风险增加15%，疾病进展可能性增加30%；下降超过2.3%与12个月时估计的FVC值下降280 ml有关。
而抗纤维化药物组结果相似，FVC%pred每下降2.5%，总死亡率风险增加20%，疾病进展几率增加46%。
▌ 3个月FVC变化预测死亡率：
预测死亡率的最佳阈值为5.7%。
FVC在3个月内下降超过5.7%，与总体死亡率风险显著增加相关（aHR，2.62）。
使用“3个月FVC下降5.7%“与”12个月下降10%“预测死亡风险的AUROC相当（0.60 VS. 0.69）。
▌ 3个月FVC变化预测疾病进展：
预测疾病进展的最佳阈值为3%。
FVC在3个月内下降超过3%，与疾病进展可能性增加相关（OR，3.64；AUROC，0.65）。
▌ 3个月FVC变化可观察到疗效：
使用3个月FVC变化值与FVC%pred均可观察到治疗组和相应的安慰剂组治疗效果差异。
总而言之，研究提示我们，FVC 3个月较基线的变化，可以高度预测未经治疗和抗纤维化治疗受试者12个月时的死亡率和疾病进展；早期生理变化可能是长期预后的替代因素；可能通过使用FVC在3个月内的变化作为替代终点来简化未来的临床试验。
④趋化因子CCL1可能成为肺纤维化治疗的新靶点
肌成纤维细胞在肺泡和间质中产生大量细胞外基质（ECM），是肺纤维化（PF）的重要效应细胞。而识别各种免疫细胞释放的介质至关重要，它们在PF发生过程中促进肌成纤维细胞的激活和纤维生成。此外，趋化因子是一类在炎症部位局部表达的细胞因子，调节白细胞和淋巴细胞向受损组织的募集。
该研究[4]发现了趋化因子配体1（CCL1），并探索了其作用机制，CCL1通过与其受体作用，将免疫细胞招募到损伤和炎症组织部位，从而调节组织内环境平衡，通过这种方式，CCL1可导致各种人类炎症性疾病，那么，靶向性治疗能否减轻PF？
图6：CCL1靶向性治疗能减轻PF
研究结论是，CCL1中和抗体或CCL1的抑制剂在体外和体内降低了纤维化和肺病理，突出了其作为治疗PF的潜在治疗靶点的作用
⑤靶向MMP9可能有益于特定亚群的IPF患者
IPF的异常肺重塑以基质金属蛋白酶9（MMP9）表达升高为特征，其促进气道上皮细胞产生并激活TGF-β1。因此，针对MMP9的治疗可能为IPF提供一种新的临床策略。且循环MMP9增加提示IPF预后更差。
研究[5]使用定量基因组学、蛋白质组学和体内外功能分析等方法探索MMP9在IPF细胞中的表达，以及MMP9抑制剂对促纤维化机制的影响。
气道基底细胞（airway basal-like cells，ABC细胞）是在健康气道内自我更新或分化为基底细胞、纤毛细胞和非纤毛细胞的祖细胞。ABC仅位于气道内，但IPF患者中这些细胞位于间质区，因此被称为ABC样细胞。
研究发现，IPF ABC样细胞表现出包括TGF-β的上游转录调节因子的显著增加；减少ABC样细胞中TGF-β1信号传导是aMMP9抗体治疗效果的机制，但这是由这些细胞中IFN相关转录产物的存在所支持的；在ABC样细胞中，IFNα2对于抗MMP9单抗治疗的反应是必需的。
图7：图示
研究结论是MMP9调节IPF中ABC样细胞的激活，抗MMP9治疗可能有益于“充分表达1型干扰素”的这部分IPF患者。
⑥呼吸可视性的新型仿生人肺芯片
这是一项国内的研究[6]，受肥皂泡结构颜色变化行为的启发，南京大学医学院附属鼓楼医院开发了具有微物理呼吸可视性的新型仿生人肺芯片。
首先，肺泡再生受损导致的机械张力升高与进行性肺纤维化之间可能存在直接机制联系。
而肺芯片作为模拟人类肺结构和功能复杂性的工具，可以用于研究炎症、哮喘、肺癌和肺损伤等肺部疾病。但目前大多无法重现循环呼吸期间功能单位——肺泡的动态特征。
肥皂泡的彩虹色是由其正面和背面反射的光的干涉产生的结构性色彩效果。受这些自然生物的启发，开发出许多具有鲜明色彩的纳米结构光子材料，这些材料的颜色可以根据视角、方向和体积变化进行调整，从而准确反映各种参数，如机械应力、速度、长度等的变化。
由于循环气流会导致PDMS薄膜有节奏地弯曲和收缩，可以模仿肺泡的呼吸；PDMS薄膜与二氧化硅纳米颗粒相结合——结构颜色材料层；结构颜色材料层的变形伴随着同步反射波长变化，从而实现细胞力学的视觉感知和实时监测；肺泡上皮细胞和肺成纤维细胞接种在结构颜色材料层上模拟人肺组织的多细胞成分。
基于结构颜色和拉伸强度之间的动态相互作用，研究了低循环和高循环拉伸对IPF中细胞增殖和细胞外基质的影响。结果提示肺细胞在机械拉伸下表现出高度受损的细胞形态，同时暗示了周期性拉伸在IPF疾病进展中的不同作用。
结论是呼吸可视性的新人肺芯片为未来IPF发生发展机制的研究提供了新的方法，同时该研究也进一步证实了机械张力与进行性肺纤维化进展之间的联系。
另外，随着纳米技术和生物材料的快速发展，越来越多的纳米药物涌现。生物材料、药学、纳米科学的交互可能为克服IPF治疗困境提供了新的认知和思路，这对于我们也是很好的一个启发。
ILD管理分享
张国俊教授介绍，早在2012年，科室就制定了ILD的诊治流程与评估策略。关于ILD的病史采集、体格检查、血清学检查、影像学检查、特殊检查/病理检查、治疗前后评估流程简要罗列如下，赶紧收藏起来吧。
病史采集：
体格检查：
血清学检查：
影像学检查：
特殊检查/病理检查：
治疗前后评估：
除了ILD的临床诊疗流程，针对ILD的管理，张国俊教授介绍，他们还开展了间质性肺疾病继续教育培训班，九年来培训了4000余人；连续三年在河南省各地市级18家医院，开展间质性肺疾病巡讲活动；设立间质性肺疾病多学科诊疗中心，通过现场和远程会诊2种模式，对全省的疑难ILD患者进行会诊；建立呼吸病院-肺移植中心等诸多措施综合推进致力于ILD的诊疗现状改善。
精彩的讲座内容到这里就结束了，诸位同道有何感想？欢迎评论区留言讨论~
张国俊 教授
郑州大学第一附属医院副院长、呼吸病医院院长
中华医学会呼吸病学分会委员
河南省医师协会呼吸医师分会会长
河南省新冠肺炎医疗救治专家组组长
全国抗击新冠肺炎疫情先进个人、2020年河南省“最美科技工作者”
河南省呼吸疾病临床医学研究中心主任、河南省呼吸医学中心主任
河南省间质性肺疾病及肺移植重点实验室主任
郑州市慢性呼吸疾病重点实验室主任
参考文献 共6篇
[1]Naccache Jean-Marc,Jouneau Stéphane,Didier Morgane et al.Cyclophosphamide added to glucocorticoids in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis(EXAFIP):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial.[J].Lancet Respir Med,2022,10:26-34.IF=30.7
[2]Martinez Fernando J,Yow Eric,Flaherty Kevin R et al.Effect of Antimicrobial Therapy on Respiratory Hospitalization or Death in Adults With Idiopathic Pulmonary Fibrosis:The CleanUP-IPF Randomized Clinical Trial.[J].JAMA,2021,325:1841-1851.IF=56.272
[3]Khan Fasihul A,Stewart Iain,Moss Samuel et al.Three-Month FVC Change:A Trial Endpoint for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Based on Individual Participant Data Meta-analysis.[J].Am J Respir Crit Care Med,2022,205:936-948.IF=21.405
[4]Liu Shan-Shan,Liu Chang,Lv Xiao-Xi et al.The chemokine CCL1 triggers an AMFR-SPRY1 pathway that promotes differentiation of lung fibroblasts into myofibroblasts and drives pulmonary fibrosis.[J].Immunity,2021,54:2042-2056.e8.IF=31.745
[5]Espindola Milena S,Habiel David M,Coelho Ana Lucia et al.Differential Responses to Targeting Matrix Metalloproteinase 9 in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.[J].Am J Respir Crit Care Med,2021,203:458-470.IF=21.405
[6]Zhu Yujuan.,Sun Lingyu.,Wang Yu.(2022).A Biomimetic Human Lung-on-a-Chip with Colorful Display of Microphysiological Breath.Adv Mater,34(13),e2108972.IF=30.849
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