间质性肺疾病（ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散（DLCO）功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。ILD患者的死亡率风险很高，因此，如何有效地改善患者的预后已经成为业界的关注焦点。抗纤维化是治疗ILD的重要方法，那么近年来该疗法的研究进展有何特点？
在今年12月9日-10日的CTS2022中华医学会呼吸病学年会上，中南大学湘雅三医院孟婕教授为我们带来精彩的分享：ILD的抗纤维化治疗进展。
为什么抗纤维化？——两大挑战：疾病进展和急性加重
间质性肺疾病（ILD）患者面临着两大挑战：疾病进展和急性加重，二者会导致患者的预后恶化。近年来，国外流行病学数据显示，2001年-2013年特发性肺纤维化（IPF）患者的死亡率逐年升高。据研究，在与SSc相关的死亡中，间质性肺疾病是主要原因之一，占比高达34.4%。由此可见，ILD是SSc相关死亡的主要因素。
根据日本一项回顾性分析，2003-2007年553例住院病人的临床资料，发现IPF中位生存时间为35个月。ILD显著降低SSc患者生存时间，SSc-ILD患者和SSc患者的中位生存时间分别为8.8年及11.3年（P＜0.01）。SSc-ILD患者中位生存时间为5-8年。
对于IPF患者而言，急性加重会导致患者病情严重进展，据统计，与非急性加重患者相比，急性加重患者的死亡风险显著增加。IPF患者每年急性加重的发病率为1%-20%，这类患者的短期死亡率约为50%，急性加重发生后中位生存期仅为3-4个月。
IPF的抗纤维化治疗
目前，IPF的药物选择少，多种药物治疗IPF的研究以失败告终。多个指南推荐氧疗、肺移植、肺康复、姑息治疗、抗纤维化治疗。IPF指南/共识一致推荐吡非尼酮/尼达尼布抗纤维化治疗。
IPF抗纤维化现状——真实世界研究
中国vs.欧洲
我国抗纤维化药物在轻度、中度IPF患者中使用率远低于欧洲国家，许多患者因此治疗延迟，难以及时获得有效的治疗。据研究，14%使用非药物治疗的患者中有1%仅使用姑息治疗，23%使用非药物治疗的患者10%仅使用姑息治疗，由此可见，大多数IPF患者未接受抗纤维化治疗。
美国
根据Dempsey TM研究，纳入了10996例IPF患者，其中仅13.2%使用了吡非尼酮或尼达尼布，约30%患者出现药物不良反应。在接受抗纤维化治疗的IPF患者中，42.8%的患者中途停药。73.6%的患者没有接受任何治疗。
北欧
根据Michael T研究，502例抗纤维化治疗的IPF患者有63%使用了吡非尼酮、37%使用了尼达尼布。启动抗纤维化治疗后，与Mild-moderate IPF患者对比，Advaced IPF的肺功能下降速度更慢。Mild-moderate IPF患者中位疾病进展、移植或死亡时间为2.8年；中位生存时间为4.2年。Advaced IPF患者中位疾病进展、移植或死亡时间为1.5年；中位生存时间为1.9年。
韩国
根据近17年的全国IPF队列研究，2008年纳入1839例，2018年纳入1345例，基线资料无差异，与2008年对比，2018年中位生存时间明显更长，抗纤维化治疗率高达48%，有效地提高了IPF患者的中位生存时间。
韩国的真实世界研究显示，和未接受抗纤维化治疗IPF患者相比，抗纤维化治疗组急性加重发生率和住院风险显著降低。
日本
根据日本近10年的接受抗纤维化治疗的IPF回顾研究，吡非尼酮急性加重发生率低于尼达尼布。
抗纤维化治疗的药物有哪些呢？
1.尼达尼布、吡非尼酮
有meta分析证明，尼达尼布、吡非尼酮可显著改善患者的肺功能，降低死亡率。
2.LPA抑制剂（ATX抑制剂和LPA受体1抑制剂）/溶血磷脂抑制剂
根据FLORA研究，GLPG1690能够延缓IPF患者FVC下降速度。
3.全人源CTGF重组单克隆抗体
根据PRAISE研究，GF-3019治疗可以降低IPF患者57.9%的FVC绝对值，降低了60.3%的FVC%下降率。
4.重组人正五聚蛋白2（PRM-151）
据研究，rhPTX-2治疗降低从基线到第28周的FVC%的最小二乘平均值变化，治疗组为-2.5，安慰剂组为-4.8。与安慰剂组对比，PRM-151不管是否联合吡非尼酮或者尼达尼布均优于安慰剂组。
5.磷酸二酯酶4抑制剂（BI 1015550）
和安慰剂组对比，治疗组FVC改变量明显更好。
综上，抗纤维化药物治疗可以延缓IPF患者疾病进展，延长患者生存时间，早期启动抗纤维化治疗可能有更大获益。随着IPF诊断水平的升高，抗纤维化治疗的发展，近年来肺纤维化的预后获得了改善。
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