1956年Kennedy提出一个设想〔1〕(lipostasis theory)：脂肪组织能产生一种物质，通过作用于下丘脑的代谢控制中枢，影响机体的能量摄入和消耗以调节体重和体脂量。Coleman进行的联体共生实验(parabiotic experiment)显示〔2〕：以存在ob(obese)等位基因突变的肥胖小鼠(ob/ob)与正常小鼠(+/+)相连，结果使ob/ob鼠摄食减少而体重下降，说明ob/ob鼠的肥胖可被来自正常鼠血液中的调节体重的物质所纠正；其次以ob/ob鼠与具有db突变的肥胖糖尿病小鼠(db/db)相连，ob/ob鼠摄食极度减少而饥饿致死；另外db/db鼠与正常鼠相连，结果亦使正常鼠饥饿而死，提示db/db鼠体内存在大量调节体重的物质，而对其不敏感。ob基因和db基因的编码产物是配基和受体的关系。近年把这种ob基因的编码产物称为leptin(源于希腊语leptos，意为“瘦的”，中文译作瘦素)，已证实是脂肪细胞分泌的一种激素，由于其具有调节体重的作用而日益受到重视。
一、ob基因和ob基因缺陷
1994年Zhang等利用定位克隆技术首次成功地克隆了小鼠的ob基因及人类的同源序列〔3〕，至今ob基因的定位和结构已明确。小鼠ob基因位于第6号染色体，人类ob基因位于第7号染色体的q31.3。ob基因长约20kb，由3个外显子和2个内含子组成，其编码区位于第2和第3外显子。在部分正常的啮齿类动物和人类中可见49位谷氨酰胺密码子的缺失，此多态性的意义尚不清楚。在5’侧翼区域中包含了TATA盒样的序列和数个顺式调控元件(3个拷贝的GC盒、AP-2结合位点和C/EBP结合位点)〔3，4〕。ob基因编码4.5 kb mRNA，含一个高度保守的能编码167个氨基酸的开放读码框架，其5’端有97bp的先导序列，3’端是3.7kb的非翻译序列。ob基因的表达具有脂肪组织特异性，且只有成熟的脂肪细胞才有表达。在啮齿类动物和人类的各种器官中进行ob mRNA的检测，结果在脑、心、肺、胰、肝、骨胳肌中均未检出，但在大网膜、后腹膜、肠系膜及皮下脂肪组织中却明显可见，尤以皮下脂肪组织最多〔5〕。
目前已在两种遗传性肥胖鼠中发现ob基因突变，致leptin合成受阻〔3〕。在C57BL/6J ob/ob鼠中发现ob基因第105位精氨酸密码子发生了无义突变，产生大量缺陷的ob mRNA，血中没有功能性的leptin。在SM/Ckc+Dacob2J/ob2J鼠系由于ob基因启动子区发生变异，致不能转录ob mRNA。在这两种鼠系的血循环中均缺乏leptin。在其它啮齿类先天肥胖动物如db/db小鼠、fa/fa大鼠〔6〕，及获得性肥胖的动物模型中，如过量摄食导致肥胖的小鼠、谷氨酸钠注射致VMH损伤小鼠及棕色脂肪缺失小鼠〔7〕，均未检测到ob基因突变。在人类(白种人、亚洲人)肥胖者及2型糖尿病患者筛查ob基因突变的研究中，大部分没有检测到突变，仅Considine筛查到一例ob基因编码序列的变异，在94位由蛋氨酸代替了缬氨酸。提示大多数肥胖者的肥胖并不是由于ob基因突变所致〔8，9〕。
二、Leptin
ob基因编码产物是一种由167个氨基酸组成的蛋白质，在分泌入血过程中去除其中由21个氨基酸组成的N-端信号肽，形成leptin。成熟的leptin含146个氨基酸，分子量为16KD，具有强亲水性，以单体形式存在于血浆中。人和鼠的leptin氨基酸序列有84%的同源性〔3〕。
1.影响leptin水平的因素：循环中leptin浓度与脂肪组织ob mRNA的量相关。leptin水平受多种因素调节，普遍认为机体的体脂量是影响leptin水平的主要因素。脂肪组织体积或热卡摄取量的变化可影响ob mRNA和leptin的浓度。血leptin浓度和脂肪组织ob mRNA的量与体重指数(BMI)、尤其与体脂百分含量呈 正相关关 系〔10，11〕。体重减轻，ob mRNA减少，leptin水平降低；反之，体重增加，ob mRNA升高，leptin水平增高。在体脂无明显变化的情况下，空腹可降低ob mRNA及血leptin浓度，而进食可恢复其浓度。短时间内过量摄食(12小时内120cal/kg)可使血leptin浓度在无体重增加的情况下升高40%〔12〕。肥胖者脂肪细胞ob mRNA及血平均leptin浓度明显大于体重正常者。同一个体中大的脂肪细胞比较小的脂肪细胞含ob mRNA更多，推测脂肪细胞的大小可能是ob mRNA表达的一个主要决定因素。目前尚不清楚是细胞壁的伸展、或储存的甘油三酯增多，还是细胞内存在一种特殊的代谢决定着ob mRNA的量。
研究表明胰岛素也是ob基因表达的重要调节因素。链脲佐菌素引起的糖尿病动物模型ob mRNA减少90%，而用胰岛素治疗后ob mRNA的量得到一定恢复〔13〕。在体外实验中，胰岛素可显著增加脂肪细胞ob mRNA及leptin的产生。皮下注射胰岛素使小鼠ob mRNA增多，用正常血糖和高血糖胰岛素钳夹技术进一步研究获得一致结果〔12〕。Malmstrom等对正常人及2型糖尿病患者用高胰岛素钳夹技术的研究发现：空腹血浆胰岛素与血浆leptin浓度正相关，输入胰岛素后血浆leptin浓度明显升高〔14〕。Widjaja等对三组不同种族2型糖尿病患者的研究结果显示，血浆leptin浓度与空腹胰岛素浓度相关，用胰岛素治疗的糖尿病患者leptin浓度和胰岛素浓度均明显高于用其它方案治疗者〔15〕。以上结果均提示胰岛素有调节leptin浓度的作用。
在不同的人群中的研究提示种族和年龄对血leptin浓度的影响不大，但不同性别血leptin浓度却有显著差异。Ostlund报道〔11〕即使是在体脂百分含量相同的情况下，女性血leptin浓度是男性的3倍(1.71μg/L vs 5.80μg/L)，此性别差异是否与女性更易于积聚脂肪有关尚待研究。
2.Leptin的转运及leptin受体：Housenecht的研究〔16〕表明分泌到血液中的leptin大部分通过与血清蛋白结合来运输。在人类至少有两种leptin结合蛋白，相对分子质量分别为176 000和240 000，估计游离的leptin才具有生物活性。Leptin是大分子物质，通过血脑屏障 时需要特定 的途径。Banks等〔17〕用125I标记leptin的研究发现，leptin向脑脊液的转运具有饱和性和限制性，血清leptin浓度约25μg/L时达到饱和，超过此浓度时脑脊液中leptin浓度不再随血leptin浓度增加而呈比例增加。平均血leptin浓度较正常体重高300%的肥胖个体，其脑脊液leptin浓度仅增加30%。Leptin向脑脊液转运的饱和性可能是极度肥胖者发生leptin抵抗的原因之一，但不是肥胖的原发因素。因为通常在血leptin浓度达到25μg/L之前就有肥胖的发生。
继ob基因的克隆，小鼠的leptin受体基因及其人类同源序列也相继得到了克隆。Leptin受体基因在大脑脉络丛、下丘脑、肝脏、胰脏、肺脏及肾脏等多个部位均有表达，此与leptin具有广泛的生物效应有关〔18〕。目前已发现C57BL/KsJ db/db小鼠和Zucker fatty (fa/fa)大鼠的leptin受体基因发生突变，血leptin浓度升高，具有肥胖表型，而对外源性leptin无反应〔19〕。在人类迄今还没有发现leptin受体的突变〔20〕。
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