瘦素与脂肪肝的关系

【关键词】  瘦素 脂肪肝

瘦素(leptin)是在1994年首次由Friedman博士实验室成功克隆[1]，是人类肥胖基(obesegene,ob-gene)编码的一个由167个氨基酸组成的蛋白质,位于人类染色体7q3113位点上,分子量约16kb[2]，具有广泛的生物学效应。瘦素由脂肪细胞合成分泌,可反馈抑制脂肪合成,减少脂肪贮积,使体重维持正常。Zhang Y[1]认为ob基因结构和序列的改变可以导致肥胖。有学者认为肥胖的发生是由于下丘脑瘦素受体敏感性下降,致瘦素抵抗,体重控制失衡,因而发生肥胖[3]。近来研究认为瘦素与胰岛素抵抗、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病的发生有密切关系。作为一种新的肝病致病因子,其机制研究已引起关注,并成为研究热点。

    1  瘦素

    1.1  瘦素的生理作用  瘦素具有广泛的生理作用，调节肾上腺素、生长激素和甲状腺素的分泌,有参与免疫反应、造血、生殖及血管再生等功能[4，5]。瘦素主要通过与中枢神经系统的瘦素受体直接结合，调节能量代谢、摄食行为和体重平衡[6]。当外周脂肪增多时，血中瘦素水平升高，在外周通过抑制乙酰辅酶A羧化酶，抑制脂肪合成;在中枢系统通过JAK-STAT系统,作用于下丘脑,通过抑制神经肽Y的产生,并促进促黑色素细胞刺激素的释放,引起食欲下降,摄食减少。同时下丘脑发出神经冲动兴奋交感神经,释放去甲肾上腺素,使大量贮存的能量转化为热能[7]。

    1.2  瘦素受体  瘦素受体共有6种异构体（obese receptor a-obese receptor f，obRa-obRf），但仅有ob-Rb（长型）具有信号传递功能，ob-Rb主要在下丘脑表达，此外肝脏、肺脏、肾脏、胰岛、脂肪细胞和骨髓中均有表达。瘦素的受体后作用主要是通过双向激活Janus（JAK）或信号转录激活蛋白途径来促进细胞内基因转录来发挥生物学效应[8]。肾脏是瘦素的主要清除器官，瘦素主要以原形从肾小球滤过，继而肾小管摄取原尿中的瘦素并降解后随尿排出[9]。

    1.3  瘦素水平的影响因素  (1)瘦素与体重关系密切，由于体重指数（BMI）反映了机体的肥胖程度，于是BMI成为影响瘦素水平的重要因素。Dua A等[10]的研究表明，血浆瘦素水平与BMI显著相关，而瘦素与用双能量X线吸收计测量的总体脂量有更强的相关性，这种相关性在扣除BMI的影响后仍很显著。(2)瘦素的分泌有明显性别差异，一般女性循环瘦素浓度要比男性高2～3倍[11]。现在己知雌二醇能够促进脂肪细胞分泌瘦素，而睾酮则有抑制瘦素分泌的作用。一些研究认为占优势的性激素环境是血浆瘦素水平的重要影响因素[12]。当体脂水平相匹配时，与高雌激素低睾酮受试者相比，凡循环血中睾酮浓度高的受试者不论男女，其血浆瘦素水平明显降低。对于此现象的原因有两种推测[13]:一种为脂肪沉积的部位不同,女性以皮下脂肪为主,而男性内脏脂肪较多,皮下脂肪比内脏脂肪表达的瘦素多,故男性血清瘦素水平低于女性;另一种观点认为,在扣除体脂因素的影响后,女性血清瘦素水平仍高于男性,这可能因为有性激素的影响,因为雌激素促进瘦素水平表达。(3)机体胰岛素水平也会对瘦素水平产生影响。瘦素通过抑制胰岛素分泌及其基因的表达降低血中胰岛素水平。胰岛素则刺激脂肪细胞分泌瘦素，这样机体内脂肪组织-胰岛素轴的存在，使得瘦素作为一种抑制性信号，可以防止高胰岛素血症的发生和脂肪细胞的进一步增生[14]。(4)肾上腺皮质激素、生长激素、肿瘤坏死因子(TNF),IL-1、儿茶酚胺类化合物、肾功能损害等都会影响血浆瘦素水平。

    1.4  瘦素的相关信号系统  瘦素是通过瘦素受体发挥其生理作用的。瘦素受体属于1类细胞因子家族成员[15]，目前己被证实有6种亚型。其中以ob-Rb受体为主的长型受体，增补细胞内信号蛋白的Janus可溶性酪氨酸激酶(JAK)，瘦素与之结合而导致受体的二聚体化，能增补和激活多种JAK, JAK蛋白使瘦素受体磷酸化，能增补多种细胞浆信号转导和转录激活子(STAT)蛋白，STAT为信号转导和转录激活蛋白，即而也磷酸化而生成有生物活性的二聚体，然后移至细胞核进行靶基因的转录。JAK-STAT途径的激活是瘦素发送的主要机制。另一种只有短型受体激活的信号途径，是通过磷脂酞肌醇3-激酶(PI3K)。研究支持以下学说:IRS-PI3K信号系统是下丘脑胰岛素和瘦素作用的一个主要介质，长型受体是机体质量自稳调节所必需，也是调节性成熟和生殖功能所必需。另一为以ob-Ra受体为主的短型受体(ob-Rs )上仅有JAK结合位点。Ob-Rs主要分布在肝和胃肠道，作用还未完全明确。瘦素受体的分布及结构的不同，决定了瘦素作用的多样性。

    2  瘦素在脂肪肝形成中的作用机制

    2.1  胰岛素抵抗  目前认为肥胖并发的脂肪肝主要发病机理是瘦素、胰岛素抵抗及高胰岛素血症[16]。瘦素在肝脏外通过对胰岛作用调节胰岛素的分泌。正常情况下，脂肪堆积引起瘦素分泌增多，瘦素通过胰岛D细胞超极化，抑制胰岛素分泌，减少脂肪合成与储存；在病理状态下，胰岛对瘦素的敏感性下降，D细胞除极，促进胰岛素分泌，脂肪-胰岛素轴反馈机制被破坏，导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗。在肝脏中瘦素除与胰岛素协同作用外，还特异地削弱胰岛素对葡萄糖转运 及脂肪分解的作用，影响胰岛素信号系统中胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性，抑制胰岛素受体底物1(IRS1)的蛋白磷酸化，改变胰岛素信号传导，促进胰岛素抵抗产生[17]。瘦素还参与肝脏内糖及脂肪代谢，它通过调控肝脏磷酸稀醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的基因表达，促进肝脏对乳酸的摄取，刺激肝糖产生[18]。

    2.2  瘦素-胰岛素轴  针对瘦素在肝脏外通过对胰岛作用调节胰岛素分泌和作用发挥。有学者提出了脂肪-胰岛素轴假说，瘦素在脂肪细胞和胰岛素之间起负馈信号传递作用。Emilsson V等[19]研究认为瘦素作用于胰岛β细胞上的ob-Rb受体抑制胰岛素分泌，一旦ob-Rb质和量发生改变均可引起高胰岛素血症。Neuschwander-Tetri BA[20]认为高胰岛素水平将增加载脂蛋白(APO)B100的分解。而载脂蛋白(APO)B100是将甘油三脂(TG)从肝脏将脂肪酸转出的载体,这样使得脂肪酸转出肝脏障碍,导致在肝内贮积,形成脂肪肝。瘦素还可通过增加胰岛B细胞内FFA的氧化并减少其酯化成TG的作用来保护胰岛B细胞功能,从而使其正常分泌胰岛素。瘦素的这种作用被认为是瘦素介导固醇调节元素结合蛋白-1(SREBP-1)调节的抑制脂肪生成。Kakuma T等[21]研究发现在高瘦素血症大鼠,胰岛细胞内SREBP-1细胞表达降低,因而阻止了胰岛细胞脂毒性的发生,保护了胰岛B细胞。与此同时,近来在人类脂肪细胞体外培养以及体内研究发现,胰岛素则可刺激瘦素产生。Dagogo-Jacks等研究发现生理浓度的胰岛素可快速促进瘦素产生。分析认为是在高血糖条件下胰岛素与调节热卡摄入对瘦素产生的效应。这些研究证实了瘦素-胰岛素轴的存在，瘦素抑制胰岛素分泌，而胰岛素刺激瘦素产生。一旦该轴发生破坏，将会造成脂质代谢紊乱，引起肥胖产生，进而引起肥胖症相关疾病如脂肪肝等的产生。

2.3  瘦素抵抗  另有研究发现脂肪肝的发生与下丘脑瘦素抵抗有关。瘦素可使外周组织摄取及利用葡萄糖增加,减少葡萄糖进入肝脏,瘦素抵抗则可使葡萄糖更多地进入肝脏,而肝内葡萄糖增高是脂肪组织表达类固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1)的主要正调控因子之一,SREBP-1在肝脏脂肪化过程中起重要作用。Marsh等[22]研究发现胰岛素受体底物-2(IRS-2)基因敲除小鼠体内存在瘦素抵抗,瘦素信号转导通路中转录因子的活化和磷酸化减弱,推测IRS-2的缺乏可能直接影响下丘脑的瘦素信号转导通路,使胰岛素水平增高,脂肪细胞摄取葡萄糖和脂质增加,导致脂肪细胞肥大。Kakuma等[21]研究发现在有瘦素抵抗(瘦素受体缺乏)的Zucker大鼠体内,肝脏和胰岛细胞中SREBP-1 mRNA的表达上调,诱导葡萄糖激酶和己糖激酶4型基因的表达,诱导脂肪生成,并避免了能量贮存对胰岛素的需求,使肝脏摄取合成脂质的能力超出其氧化分解能力,从而促进了脂肪肝的形成。Kakuma等[21]研究认为瘦素通过降低肝脏固醇调节元素结合蛋白-1的表达来实现在肝脏抗脂质合成的效应。因而一旦产生瘦素抵抗,将促进NASH发生。Shivakumar Chiitturi等研究发现在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）病人中瘦素水平升高,并进一步分析认为这是胰岛素抵抗和(或)瘦素抵抗所致。

    2.4  其它  瘦素也可通过选择性放大炎性介质反应使肝脏脂肪化[23],这其中研究最多的是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。TNF-α通过抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，降低酪氨酸激酶活性和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的活性而损害胰岛素信号转导通路。Lin等[24]研究发现ob/ob肥胖大鼠的脂肪肝中TNF-α mRNA 表达增加,并在应用二甲双胍治疗后,TNF-α水平下降，SREBP-1和解偶联蛋白2(UCP2)水平下降,脂肪化程度减弱,推测TNF-α在肝脏脂肪化中起了重要作用。但也有相反点,Memon等[25]比较TNF-α受体缺陷ob/ob大鼠与有完整TNF-α信号转导途径的ob/ob大鼠发现,两者的肝脏脂肪化程度相同。

    综上所述，瘦素引起脂肪肝的发病机理复杂，一方面瘦素缺乏使血FFA增多，超过肝脏的代谢能力，导致肝内脂质沉积;另一方面瘦素抵抗、胰岛素抵抗和高胰岛素血症的产生，使外周脂肪分解，血中游离脂防酸增加，促进脂肪酸在肝内蓄积，甘油三酯合成增多引起脂肪肝。

    瘦素的发现改变了以往把脂肪组织单纯作为能量储藏库的观点。当前对瘦素与脂肪肝的关系机制研究越来越深入。从动物实验逐步过度到临床试验,瘦素与其他影响脂肪代谢的途径之间复杂的关系也正在逐步揭示出来。瘦素作为脂肪组织表达的一种新的细胞因子,对人体的摄食行为和能量代谢具有重要调节作用,且与多种肝病的发生发展有着密切的关系。目前对于瘦素在肝病中作用的研究还处于起步阶段，瘦素与脂肪肝相关性如何,瘦素在生理条件下的作用机制是否与其在导致脂肪肝中的作用机制相同,瘦素抵抗与胰岛素抵抗的确切关系(是因果关系还是并存关系),瘦素与其他影响机体代谢的神经体液因素的关系,瘦素与其他脂肪组织分泌的激素(脂联素,抵抗素)有无相互影响,以上这些问题都需要进一步广泛和深入地进行研究。这为今后的药物治疗和预防肝病提供新的理论，并且为探索肥胖、2型糖尿病、脂代谢异常等代谢疾病的发病机制提供帮助。

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作者：张冰 陈言东