心衰治疗已跨入“新四联”治疗时代。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）或血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）、β 阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）为基础的“新四联”治疗能够显著改善心衰患者预后。
中国医师协会心血管内科医师分会和中国心衰中心联盟组织国内临床心血管疾病、肾脏疾病、急诊及危重病强化救护等领域专家组成工作组制定了“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识。
慢性心衰药物治疗的发展
概括地讲，近半个多世纪以来慢性心衰的药物治疗经历了三个阶段：
1940-1960年代以洋地黄与利尿剂为核心的心肾治疗时代；
1970-1980年代以正性肌力药物与血管扩张剂为核心的心脏循环治疗时代；
再到1990年代开始的神经激素抑制时代，使得慢性心衰的治疗得以不断改善。
随着新研究结果的不断揭晓，疾病的治疗理念也在不断更新。
从20年前完成的RALES研究到此后结束的EMPHASIS-HF研究，有力地展示了盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在慢性心衰治疗中具有重要地位，出现了由血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体拮抗剂与MRA组成的慢性心衰治疗“金三角”。
然而，“金三角”治疗方案尽管在一定程度上降低了心衰死亡率和发病率，但仍存在患者预后较差、反复入院等问题，因此心衰的临床治疗仍需使用便捷且有效性、安全性更高的新药物来进一步降低死亡率、再入院率，改善收缩性心衰患者生活质量。
“新四联”方案
《2022 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[3]，将标准的“金三角”方案改为“新四联”标准治疗方案，它是在以往“金三角”治疗的基础上加用了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），如恩格列净、达格列净。
心脏能量产生主要依赖于脂肪酸的氧化，其次是葡萄糖、乳酸和酮体。心衰发作的时候，葡萄糖氧化和酮体功能增加。而SGLT2i就可以通过增加酮体的生物利用度来改善心衰患者的心脏能量供应，所以很多科学家在发现SGLT2i除了降低血糖之外，还有潜在的心血管保护作用，就开始对其进行研究。
SGLT2i被写入国际权威的欧洲心脏病学会2021年心衰指南，也意味着指南心衰治疗模式已从“金三角”变成了“新四联”。研究[4]发现：“新四联”治疗方案与传统“金三角“治疗方案相比，可显著降低62%的心血管死亡或心衰再入院的主要复合终点事件风险，降低50%的心血管死亡风险，降低68%的心衰入院风险以及47%的全因死亡风险。
“新四联”用药顺序
虽然“新四联”的治疗方式已成为新的心衰治疗组合，但目前不少医生常按照传统的“五步法”给药顺序：从ACEI/ARB开始，第2步使用β受体阻滞剂，第3步使用MRA，第4步使用ARNI，最后使用SGLT2i，并建议在开始下一种药物前需先达到每一种药物的靶剂量，可能需要≥半年的时间来处方所有推荐的治疗方案，这期间可能造成患者的心衰恶化及心血管死亡。
而去年3月由英国格拉斯哥大学的John J V McMurray教授和美国著名的心衰专家Milton Packer教授在Circulation杂志发表的研究[5]则提出：对于射血分数减少的心力衰竭（HFrEF）人群建议实行“三步走”策略。
第1步：同时启用β受体阻滞剂和SGLT2i。
β受体阻滞剂是治疗心衰最有效的药物，特别是在降低猝死发生率上。SGLT2i可显著降低心衰住院风险，并且可能降低β受体阻滞剂使用后可能发生的短期内心衰恶化风险。
第2步：在第1步后的1-2周内，加入ARNI。
如果患者的收缩压<100 mmHg，在使用ARNI前先评估在低血压情况下药物的耐受性，可以考虑先使用ARB类药物再改用ARNI。
低血压时，药物可以重复给药或者调整利尿剂的剂量。
第3步：血钾正常且肾功能未严重受损的患者，则在第2步的1~2周内添加MRA。
ARNI和SGLT2i对于肾功能和钾稳态的改善作用，可能会增加患者对MRA的耐受性，加用MRA对肾功能改善和血钾更安全。因此，若患者有严重低血压，可以考虑在第二步使用MRA。在停用静脉利尿剂几天后，如果患者血容量正常，肺部无啰音和腹水，外周水肿消退，可以开始应用β受体阻滞剂。
“三步走”的治疗方式可以让患者在4周内用上四联疗法的所有药物，比前述的“五步法”缩短了很多时间，按照该方式用药可能更好地减少死亡和住院风险，同时保证了治疗的耐受性，对心衰治疗效率的提升有帮助。
图1：“五步法”（左），“三步走”（右）
1、心衰时 BNP 为什么会升高？
发生心力衰竭时，心室容量急剧增大，心室舒张末期压力升高，心室壁张力变大，可极大的激活利钠肽系统，刺激心室肌细胞分泌钠尿肽，导致 BNP/NT-proBNP 水平升高。
2、BNP 升高多少可以诊断心衰？
1）BNP > 400 ng/L 或 NT-proBNP 大于各年龄层界值可考虑急性心衰诊断。
· 50 岁以下 > 450 ng/L；
· 50 岁以上 > 900 ng/L；
· 75 岁以上 > 1800 ng/L；
· 肾功能不全（肾小球滤过率 < 60 mL/min）> 1200 ng/L。
2）BNP > 35 ng/L、NT-proBNP > 125 ng/L 即可考虑慢性心衰诊断。
3、6 min 步行试验如何评估心衰？
6 min 步行距离 < 150 m 为重度心衰，150～450 m 为中度心衰，> 450 m 为轻度心衰。
4、无症状性左心室收缩功能障碍是否需要治疗？
多见于心肌梗死后，包括 LVEF 降低和/或局部室壁活动异常，推荐应用 ACEI 和 β 受体阻滞剂治疗。ACEI 不耐受者可用 ARB 治疗。
5、慢性心衰如何分类？
慢性心衰主要依据左心室射血分数（LVEF）分类，以往指南将 LVEF ≤ 40% 称为射血分数降低的心衰（HFrEF）、LVEF 40%～50% 称为射血分数中间值的心衰（HFmrEF）、LVEF ≥ 50% 称为射血分数保留的心衰（HFpEF）。
但因 HFmrEF 患者在治疗获益方面与 HFrEF 相似，因此 2021 ESC 新版指南将 HFmrEF 重新定义为 「heart failure with mildly reduced ejection fraction」即射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）。
6、“新四联”用药分析
《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》对用于HFrEF的药物推荐：
ACEI推荐用于HFrEF以降低心衰住院及死亡风险（IA）。
β受体阻滞剂推荐用于HFrEF以降低心衰住院及死亡风险（IA）。
MRA推荐用于HFrEF以降低心衰住院及死亡风险（IA）。
达格列净or恩格列净推荐用于HFrEF以降低心衰住院及死亡风险（IA）。
沙库巴曲缬沙坦钠推荐替代ACEI，用于HFrEF以降低心衰住院及死亡风险（IB）。
表1：“新四联”用法用量表
7、慢性心衰 GDMT 用药顺序是什么？
2021 ESC 新版指南不再强调用药顺序，而是建议尽早应用「新四联」，然后再逐个滴定剂量。在过程中应关注肾功变化。
8、急性心衰如何分型及治疗？
既往急性心衰患者常根据「干」、「湿」、「冷」、「暖」分为 4 种类型，即「湿暖」、「湿冷」、「干暖」、「干冷」，不同类型心衰治疗侧重点如下：
2021 ESC 新版指南将急性心衰根据临床表现分为急性失代偿性心衰、急性肺水肿、孤立右心室衰竭和心原性休克四大类型，其中：
· 急性失代偿性心衰治疗上以襻利尿剂为主（I），外周灌注不足时根据需要依次使用正性肌力药物（IIb）、血管收缩剂（IIb）。
· 急性肺水肿以氧疗（SpO2 < 90% 或 PaO2 < 60 mmHg，I）、襻利尿剂（I）以及血管扩张剂（血压 > 110 mmHg，IIb）治疗为主。
· 对于孤立右心衰竭治疗基本同急性失代偿性心衰，而心原性休克则强调稳定血流动力学、使用正性肌力药物和血管收缩剂，短期使用机械循环支持或肾脏替代治疗。
参考文献：
[1]黄峻，黄祖瑚。临床药物手册（第五版）.上海科学技术出版社.
[2]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018.中华心血管病杂志.2018, 46(10)
[3]Theresa A McDonagh, Marco Metra, Marianna Adamo, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal, ehab368, 27 August 2021.
[4]Vaduganathan, Muthiah, et al. 'Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials.' The Lancet (2020).
[5]John J V McMurray,et al.A trial to evaluate the effect of the sodium–glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction(DAPA-HF)[J].Eur J Heart Fail. 2019 May;21(5):665-675. doi: 10.1002/ejhf.1432. Epub 2019 Mar 21.
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